Aktualisierte Standards für Bioäquivalenzstudien: Die WHO veröffentlicht revidierte Leitlinie für CROs

Ein generisches Arzneimittel muss denselben Anforderungen an Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit genügen wie das Originator-Produkt. Eine Möglichkeit, diese Äquivalenz ohne Daten aus einer kompletten klinische Studie nachzuweisen, besteht darin, eine pharmakokinetische Studie mit einer begrenzten Anzahl von Probanden durchzuführen. Eine solche Studie liefert den indirekten Beweis dafür, dass das Generikum wirksam und sicher ist. Üblicherweise werden klinische Forschungseinrichtungen ("clinical research organisations" bzw. "contract research organisations", CROs) mit der Durchführung solcher Studien betraut. Da dies meist der einzige Weg zum Nachweis der Bioäquivalenz zwischen Generikum und Komparator ist, kommt den Qualitätsstandards, nach denen die CRO arbeitet, eine besondere Bedeutung zu.

Bereits vor 10 Jahren veröffentlichte die WHO ein Dokument mit dem Titel "Additional guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies" (Annex 9, WHO Technical Report Series, No. 937, 2006), das diese Qualitätsstandards für klinische Forschungseinrichtungen festlegt. Aufgrund der aktuellen Entwicklungen vor allem im Bereich Management elektronischer Daten war es notwendig, diese Leitlinien zu revidieren. Die WHO veröffentlichte im vorigen Jahr zunächst ein Entwurfsdokument zur Kommentierung. Vor kurzem erschien nun die überarbeitete und finalisierte Leitlinie mit dem Titel "Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies" (Annex 9, WHO Technical Report Series, No. 996, 2016).

Alle Kapitel wurden in der revidierten Guidance konkretisiert und auf den neuesten Stand gebracht. Die umfangreichsten Änderungen finden sich in den folgenden beiden Kapiteln:

4. Computer systems

Zu Anfang dieses Kapitels wird auf die derzeit aktuellen Leitlinien und offiziellen Dokumente von Organisationen und Behörden verwiesen (PIC/S, FDA, EU etc.) und es wird gefordert, dass auch Netzwerke, Datenspeichersysteme und Schnittstellen zu qualifizieren sind. Der Unterabschnitt "Software" ist wesentlich umfangreicher als in der Guidance von 2006 und enthält zentrale Anforderungen aus GAMP 5 und anderen aktuell gültigen Leitlinien. Folgendes ist u.a. sicherzustellen:

• Passwörter müssen unverwechselbar und personenspezifisch sein.
• Die verwendete Software muss zweckgebunden validiert sein. Die Qualitätseinheit der CRO muss dies auch für Software, die für spezielle Zwecke entwickelt wurde, sicherstellen und darauf achten, dass die Softwareentwicklung in einem kontrollierten Umfeld in Übereinstimmung mit dem QS-System stattgefunden hat.
• Der Entscheidung, welche Software-Komponenten zu validieren sind, muss eine Qualitätsrisiko-Betrachtung unter Beachtung des gesamten Lebenszyklus zugrunde liegen. Wird beispielsweise ein Programm für die HPLC- oder HPLC MS/MS-Analyse außer Betrieb gesetzt, müssen die Daten zu einem späteren Zeitpunkt immer noch vollständig ausgelesen werden können. Dazu kann die Software auf eine Workstation aufgespielt werden und steht dann für diesen Zweck z.B. bei einer Inspektion zur Verfügung.
• Vor der Einführung von regelmäßigen Updates ist über eine Risikobetrachtung zu klären, welchen Einfluss dies auf aktuelle Daten und den validierten Zustand des Programms bzw. der Programmkomponente hat.
• Die Daten von Backups sind zu archivieren und zwar vor der Überschreibung durch ein neues Backup.

5. Quality Management

Dieser Abschnitt (in der Vorgängerversion "Quality Assurance") wurde ebenfalls gemäß den aktuellen Standards erweitert. Folgende Punkte wurden in Bezug auf die Verantwortlichkeiten der Qualitätseinheit konkretisiert:

• Das Protokoll und die SOPs müssen dem Personal zugänglich sein. Die Befolgung der Vorgaben in den SOPs ist zu überprüfen.
• Über interne Audits in regelmäßigen, durch eine SOP festgelegten Intervallen ist festzustellen, ob alle Studien - auch die von Lohnauftragnehmern durchgeführten - GCP- und GLP-gerecht durchgeführt werden. CAPAs sind nachzuverfolgen.
• Ursachenforschung, Trendverfolgung, ein CAPA-System und die Überwachung der Datenintegrität müssen Bestandteil des QS-Systems sein.

Als Anhang enthält die aktualisierte Guidance ebenfalls eine Liste mit 75 SOPs, die die Abläufe im Zusammenhang mit einer pharmakokinetischen Studie regelt und nach denen jede CRO arbeiten sollte. Inhaltlich entspricht diese SOP-Liste derjenigen im Vorgängerdokument von 2006; lediglich einige SOP-Titel wurden umformuliert.

Das Präqualifizierungs-Programm der WHO existiert seit 2001 und wurde mit dem Ziel aufgelegt, qualitative hochwertige Arzneimittel für HIV/AIDS, Malaria, Tuberkulose und Fortpflanzungsgesundheit schnell bereit zu stellen. Die WHO führt eine Liste mit präqualifizierten Arzneimitteln, die die Entscheidung für die Beschaffung von Medikamenten durch die Behörden der Vereinten Nationen wie z.B. UNAIDS oder UNICEF erleichtern soll. Mittlerweile richten sich aber auch viele Behörden anderer Länder nach dieser Liste. Damit ein Arzneimittel in diese Liste aufgenommen wird, muss bei der WHO ein Dossier eingereicht werden, in dem seine Qualität gemäß den in verschiedenen WHO-Guidances festgelegten Standards nachgewiesen wird. Für generische Arzneimittel ist der Nachweis der Bioäquivalenz über eine pharmakokinetischen Studie ein wichtiger Bestandteil dieses Dossiers. Dieser Nachweis kann nur dann schlüssig geführt werden, wenn die Vorgaben der neuen Guidance eingehalten wurden. Daher ist dieses überarbeitete Dokument wichtig für alle Firmen, die den WHO-Präqualifizierungsstatus für ihre Generika anstreben.