Aktualisierte Version des Frage-Antwort-Papiers zur CTR

Die Europäische Kommission (European Commission, EC) hat kürzlich eine aktualisierte Version der Fragen und Antworten zur Verordnung über klinische Prüfungen (EU) 536/2014 (Clinical Trials Regulation = CTR)  veröffentlicht. Die Überarbeitung wurde der Expertengruppe für klinische Studien zur Diskussion vorgelegt. Die Fragen und Antworten (Q&As) wurden seit Dezember 2014 schrittweise diskutiert und der endgültige Entwurf (Version 1) wurde im April 2018 fertig gestellt. Mit erstmaliger Anwendung der CTR werden auch die Q&As anwendbar. Die erstmalige Anwendung der CTR hängt  von der Bekanntmachung der vollen Funktionalität des Informationssystems für klinische Prüfungen (Clinical Trials Information System = CTIS) ab.

Änderungen gegenüber der abgelösten Version 1 sind die Aufnahme von Q&As zu "Safety" (7.1-7.47) und die Aktualisierung der Q&As 1.15, 3.1, 5.2, 5.7, 10.10. 
Kapitel 7 "Safety Reporting" wurde von der Clinical Trials Facilitation and Coordination Group der Heads of Medicines Agency ausgearbeitet und von der Expertengruppe für klinische Studien der EC bekräftigt. Im Folgenden ist ein Auszug aus Kapitel 7 dargestellt:

7a DEFINITIONS (Q&As 7.1-7.6)

• 7.3 Worin besteht der Unterschied zwischen Adverse Event  (AE) und Adverse Reaction (AR)?
  Eine AR ist im Gegensatz zu einem AE dadurch gekennzeichnet, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel und einem Ereignis vermutet wird. Es kann sich auch auf die Art der Anwendung beziehen, wenn die Art der Anwendung ein wesentlicher Bestandteil des Prüfpräparates (Investigational Medicinal Product, IMP) ist.
  
• 7.4 Was ist eine Serious Adverse Reaction (SAR)?
  SARs sind definiert als alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Prüfpräparat im Zusammenhang mit einer verabreichten Dosis, die zum Tod führen, lebensbedrohlich sind, einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des bestehenden Krankenhausaufenthaltes erfordern, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung führen oder eine angeborene Anomalie oder einen Geburtsfehler darstellen.
  
• 7.6 Worin besteht der Unterschied zwischen seriousness und severity?
  Severity bezieht sich auf die Intensität des Ereignisses bzw. der Reaktion und wird oft durch seine Wirkung auf den Alltag des Betroffenen als leicht, mittel oder stark eingestuft. Seriousness bezieht sich auf die Handlungskriterien (action criteria) in Bezug auf ein AE oder eine AR als Leitfaden für die Definition der regulatorischen Meldepflichten.

7b REFERENCE SAFETY INFORMATION (Q&As 7.7-7.19)

• 7.7 Was ist der Zweck der Reference Safety Information (RSI) und was sollte sie enthalten?
  Die RSI dient zur Bewertung der Erwartungshaltung aller "vermuteten" SARs, die in klinischen Studien (clinical trials = CTs) auftreten. Der Inhalt des RSI sollte eine Liste der erwarteten SARs und ihrer Häufigkeiten sein. Diese "erwarteten SARs" sollten sich auf "vermutete" SARs beschränken, die zuvor mehr als einmal beobachtet wurden, wenn nach einer gründlichen Bewertung durch den Sponsor ein hinreichender Nachweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Ereignis und dem Prüfpräparat vorliegt. 
  
• 7.8 Welches Dokument sollte die Reference Safety Information enthalten?
  Die RSI eines Prüfpräparates ohne EU-Zulassung sollte immer ein klar getrennter spezifischer Abschnitt innerhalb der Investigator's Brochure (IB) sein. Für ein Prüfpräparat mit einer EU-Zulassung, das gemäß der Zulassung verwendet wird, sollte die RSI in Abschnitt 4.8. "Undesirable Effects" der entsprechenden Fachinformation sein. Wenn das Prüfpräparat in mehreren Mitgliedstaaten eine Zulassung hat, mit unterschiedlichen Fachinformationen, sollte der Sponsor seine Wahl der am besten geeigneten Fachinformation als RSI unter Berücksichtigung der Sicherheit des Probanden begründen.
  
• 7.9 Welches Format sollte für die Reference Safety Information gewählt werden?
  Die RSI sollte in Form einer Tabelle dargestellt werden, in der die Eigenschaften der "erwarteten SARs" in Form der MedDRA body System Organ Class (SOC) und Preferred Terms (PTs) aufgelistet werden müssen, gefolgt von ihrer Häufigkeit. Es sollte immer die neueste MedDRA-Version verwendet werden.

7c REPORTING OF ADVERSE EVENTS/REACTIONS (Q&As 7.20-7.30)

• 7.20 Wie sollten den Mitgliedstaaten relevante Informationen über Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) mitgeteilt werden?
  Neben den Daten, die über SUSARs zu melden sind, muss der Sponsor alle Informationen melden, die "relevant" sind, d.h. die notwendigen Informationen.
  
• 7.21 Ist eine Entblindung notwendig, wenn eine SAR entweder für das Prüfpräparat oder das Vergleichspräparat unerwartet ist? Und wer soll entblinden und entblindet werden?
  Der Sponsor muss die Behandlungszuweisung nur für die betroffene Person, auf die sich die SUSAR bezieht, entblinden. Die Entblindung ist für SARs, die für beide Präparate erwartet werden, nicht erforderlich, es sei denn, dies ist aus Gründen der Patientensicherheit erforderlich.
  
• 7.23 Wie geht man mit Sicherheitsfragen um, die nicht unter die Definition von SUSARs fallen? 
  Diese könnten andere sofortige Maßnahmen erfordern, wie z.B.: beschleunigte Meldung an den Sponsor im Sinne des Protokolls, regelmäßige Meldung an die NCAs und Ethikkommissionen, dringende Sicherheitsmaßnahmen und Benachrichtigung darüber, Bekanntmachung über unerwartete Ereignisse, die das Nutzen-Risiko der klinischen Prüfung verändern, wesentliche Änderungen der klinischen Prüfung und vorzeitige Beendigung oder vorübergehende Unterbrechung der Studie und Benachrichtigung darüber.
  
• 7.28 Sollten Sponsoren auch SUSARs an Prüfer einer klinischen Studie schicken?
  Der Sponsor sollte alle betroffenen Prüfer / Institutionen unverzüglich über Erkenntnisse informieren, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen könnten, und die Meldung aller SUSARs an alle betroffenen Prüfer / Institutionen beschleunigen.
  
• 7.29 Wann beginnen und enden die Anforderungen an die Erfassung und Meldung von Sicherheitsaspekten für den Prüfer und den Sponsor?
  AEs, einschließlich SAEs, sollten vom Sponsor und vom Prüfer von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (informed consent = IC) bis zum Ende der klinischen Prüfung protokolliert werden. SARs oder Folgeinformationen für eine SAR, von denen der Prüfer nach Beendigung der klinischen Studie Kenntnis erlangt, sollten dem Sponsor mitgeteilt werden. Der Sponsor muss alle SUSARs vom Beginn bis zum Ende der klinischen Studie und nach der klinischen Studie innerhalb der in der CTR festgelegten Zeitpläne melden. SOPs sollten befolgt werden, um die Einhaltung in jeder Phase der Fall-Dokumentation, Datenerfassung, Validierung, Bewertung, Archivierung, Meldung und Nachbereitung (follow-up) sicherzustellen.

7d ANNUAL SAFETY REPORTS (Q&As 7.31-7.43)

• 7.38 Ist ein Annual Safety Report (ASR) für alle Arzneimittel der klinischen Studie erforderlich, wie z. B. Vergleichspräparate, Placebos oder Hilfspräparate (auxiliary medicinal products = AxMP)?
  Gemäß der Definition in der CTR bezeichnet ein Prüfparat ein Arzneimittel, das in einer klinischen Studie getestet oder als Referenz (inkl. Placebos) verwendet wird. Gemäß der CTR ist für alle Prüfpräparate mit Ausnahme von Placebos ein ASR erforderlich. Für ein Referenzpräparat (mit Wirkstoff oder Placebo) können Safety-Informationen auch in den ASR des Test-Prüfpräparates aufgenommen werden. Ein separater ASR für einen AxMP ist nicht gefordert. Falls jedoch erforderlich, sollten relevante Safety-Informationen zu AxMPs, analog dem Referenzpräparat, in dem ASR des Test-Prüfpräparats behandelt werden.
  
• 7.43 Was sind die Verantwortlichkeiten des Prüfers und des Sponsors in Bezug auf die Überwachung und Sicherheitsberichterstattung von ATIMPs (advanced therapy investigational medicinal products)?
  Für klinische Studien mit neuartigen Therapien gelten die allgemeinen Regeln sowie IMP-spezifische Leitlinien, die in den detaillierten GCP-spezifischen Leitlinien für ATMPs enthalten sind (werden voraussichtlich 2019 veröffentlicht).

7e SAFETY ISSUES OF AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS (Q&As 7.44-7.45)

7f SAFETY DURING TRANSITION PERIOD OF CTR IMPLEMENTATION (Q&As 7.46-7.47)

• 7.46 Wie kann man während der Übergangszeit von der EU-Richtlinie 2001/20 auf die CTR ASRs einreichen?
  Für den Fall, dass eine klinische Studie in Anlehnung an die CTR durchgeführt wird, während andere unter die Richtlinie fallen, sollte eine ASR in die Datenbank gemeldet werden, die in der Verordnung vorgesehen ist. Sponsoren dürfen alle betroffenen Mitgliedsstaaten für alle laufenden klinischen Studien in der EU/EWR im Rahmen der Richtlinie sowie der CTR benennen. Die Sponsoren sind weiterhin verpflichtet, ASRs nach nationalem Recht in den Mitgliedstaaten mit laufenden klinischen Studien im Rahmen der Richtlinie den Ethikkommissionen vorzulegen und die Prüfer über neue Sicherheitsdaten oder Änderungen in der Nutzen-Risiko-Bewertung zu informieren.
  
• 7.47 Wie kann man SUSARs während der Übergangszeit von der Richtlinie 2001/20/EG auf die CTR melden?
  SUSARs müssen an die EV-Datenbank (Eudravigilance) gemeldet werden. Doppelmeldungen sind zu vermeiden, es sei denn, die national zuständige Behörde (National Competent Authority = NCA) hat eine nationale Verpflichtung zur direkten Meldung von SUSARs. Darüber hinaus müssen trotz der Meldepflicht an die NCAs über die EV-Datenbank die weiteren Meldepflichten eingehalten werden, insbesondere die Meldepflicht an die Ethikkommissionen gemäß den nationalen Rechtsvorschriften für alle Prüfprärate/klinischen Studien im Rahmen der Richtlinie sowie die Meldepflicht an die Prüfer. (ASRs werden im CTIS ab der CTR und SUSARs an die EV-Datenbank gemeldet. Nicht alle Ethikkommissionen könnten Zugang zur EV-Datenbank haben)

Zusätzlich enthält Version 2 der Q&As 3 Annexes:

• Annex I: Examples of substantial and non-substantial modifications
• Annex II: Decision tree to establish a whether a trial is a "clinical trial" (dieser Annex und insbesondere die Definition einer "low-interventional trial" werden in der Expertengruppe für klinische Studien noch diskutiert).
• Annex III: ABBREVIATIONS (Gültig für Kapitel 7 über Safety Reporting)

Weitere Informationen finden Sie im Entwurf mit dem Titel CLINICAL TRIALS REGULATION (EU) NO 536/2014 - QUESTIONS & ANSWERS VERSION 2.