Aktualisierung des Frage-Antwort Dokuments des CMDh zu Nitrosamin-Verunreinigungen

Das Frage-Antwort Dokument der CMDh (Koordinierungsgruppe für das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung/dezentralen Zulassungsverfahren für Humanarzneimittel) - Questions & Answers on implementation of outcome of Art.31 referral on angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazol group - bietet Zulassungsinhabern von Sartan-Arzneimitteln eine Hilfestellung bei der Einreichung von Änderungsanträgen, die im Kontext des "Call for Review" im Zusammenhang mit Nitrosamin-Verunreinigungen erforderlich sind. 
Die letzte Aktualisierung dieses Dokuments erfolgte im Dezember 2021 und betrifft die Antwort auf Frage 7, in der Änderungsanzeigen und deren Klassifizierung erläutert und festgelegt werden - "Which variations are necessary to lift the conditions on the MA?".

Im Einzelnen geht es um Aktualisierungen in Bezug auf "Bedingung B" und "Bedingung D".

Hintergrund

Die Zulassungsunterlagen für alle Sartan-Arzneimittel (Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten), die einen Tetrazolring als molekulares Strukturelement enthalten, müssen vier Bedingungen (A - D) erfüllen.

Bedingung A:
Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass der Herstellprozess der verwendeten Wirkstoffe hinsichtlich des Risikos der Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen überprüft und ggf. so abgeändert wurde, dass dieses Risiko weitgehend minimiert ist.

Bedingung B:
Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass der Herstellprozess des Fertigarzneimittels hinsichtlich des Risikos der Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen überprüft und ggf. so abgeändert wurde, dass dieses Risiko weitgehend minimiert ist.

Bedingung C:
Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass eine Kontrollstrategie für die verwendeten Wirkstoffchargen vorhanden ist.

Bedingung D:
- Der Zulassungsinhaber muss für N-nitrosodimethylamin (NDMA) und N-nitrosodiethylamin (NDEA) folgende Spezifikation für das Fertigarzneimittel festlegen: NDMA (96 ng/Tag); NDEA (26,5 ng/Tag).

- Diese Spezifikation kann nur dann weggelassen werden, wenn der Nachweis erbracht wird, dass die Nitrosamin-Gehalte konsistent bei ≤ 10% dieser Grenzwerte liegen und der Grund für die Verunreinigung bekannt und gut erklärbar ist.

- Eine stichprobenartige Prüfung (skip testing) ist nur dann gerechtfertigt, wenn der Nachweis erbracht wird, dass die Nitrosamin-Gehalte konsistent bei ≤ 30% dieser Grenzwerte liegen und der Grund für die Verunreinigung bekannt und gut erklärbar ist.

- Bei gleichzeitigem Vorhanden beider Nitrosamine darf das kumulative Risiko das 1:100.000-Risiko einer Krebserkrankung bei lebenslanger Einnahme des Medikaments nicht übersteigen. 
Alternativer Ansatz: Die Summe beider Nitrosamine darf den Grenzwert des toxischsten Nitrosamins, NDEA, nicht überschreiten. Der Zulassungsinhaber muss die Wahl des Ansatzes plausibel begründen.

- Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass die Kontrollstrategie für alle Nitrosamine entsprechend aktualisiert ist.

Aktualisierung der "Bedingung B"
Dem Zulassungsinhaber stehen - je nach Ergebnis der konfirmatorischen Prüfung auf Nitrosamin-Verunreinigungen im Fertigarzneimittel - folgende zwei Optionen zur Erfüllung bzw. Aufhebung der "Bedingung B" zur Verfügung:

- Es wurden keine Nitrosamin-Verunreinigungen nachgewiesen oder die Prüfung ergab Gehalte <10% des akzeptablen Aufnahmewerts (acceptable intake, AI): Nach Einreichung der Antworten gemäß Step 2 des Call for Review muss das Ergebnis der Risikobewertung unter Verwendung des "No nitrosamin detected response template" als Variation vom Typ IA C.I.11.a eingereicht werden.

- Es wurden Nitrosamin-Verunreinigungen >10% des AI nachgewiesen: zusätzlich zur Einreichung einer Variation bezüglich des Herstellprozesses ist die Einführung eines Grenzwert in die Spezifikation des Fertigarzneimittels erforderlich. Hierbei muss sich der Zulassungsinhaber an den Vorgaben des Frage-Antwort Dokuments zum Art. 5(3) Referral (Frage 10) orientieren.

Aktualisierung der "Bedingung D"
Diese Aktualisierung bezieht sich auf die Möglichkeit für den Zulassungsinhaber, auf eine Festlegung der Spezifikation zu verzichten, indem er dies über eine Variation vom Typ IB C.I.11.z beantragt und dazu unterstützende Daten einreicht. Diese Daten dürfen sich in einem solchen Antrag jedoch nur auf NDMA und NDEA beziehen. Daten über eventuell vorhandene andere Nitrosamin-Spezies müssen in einer separaten Änderungsanzeige, gruppiert falls erforderlich, eingereicht werden.