Aktuelle Interpretation der GMP-Anforderungen für Wirkstoffe: Die APIC revidiert das "How to do" Dokument zu ICH Q7

Kurz nach Inkrafttreten der ICH Q7-Leitlinie zur Guten Herstellungspraxis für pharmazeutische Wirkstoffe im Jahr 2000 erarbeitete der Verband der europäischen Wirkstoffherstseller APIC das "How to do" Dokument, in dem die Anforderungen der Leitlinie auf der Grundlage von Erfahrungen aus der betrieblichen Praxis näher erläutert werden. Sinn und Zweck dieses Dokuments ist es, praktische Hinweise zur Einführung und Aufrechterhaltung von GMP-Standards bei der Herstellung von Wirkstoffen zu geben und zwar in Bezug auf die Bestimmungen von ICH Q7, die einer weiteren Interpretation bedürfen. Das "How to do" Dokument ist insofern ein "lebendiges" Dokument, da es in unregelmäßigen Abständen überarbeitet wird, um mit dem sich ständig weiterentwickelnden Stand der Wissenschaft und Technik Schritt zu halten.

Die kürzlich revidierte Fassung des Dokuments erschien als "Version 8" im August 2015 auf der "Publications"-Webseite der APIC. Gegenüber der letzten Revision (August 2012) wurden die Kapitel "10 Storage and Distribution",  "11 Laboratory Controls", "12 Validation" und "15 Complaints and Recalls" überarbeitet. Nachfolgend eine Auswahl der wichtigsten Änderungen:

Kapitel 10 Storage and Distribution

• Hinweis auf die Bedeutung der Ermittlung der Temperaturverteilung in Lagerräumen unter Berücksichtigung jahreszeitlicher Temperaturschwankungen. Es werden Regelwerke angegeben, in denen konkret beschrieben wird, wie ein Temperaturmapping durchzuführen ist (Abschnitt 10.10).
• Hinweis auf die Notwendigkeit der physischen Trennung von freigegebenem und Retouren-Material, vorzugsweise durch separate Räumlichkeiten. Zwischenprodukte sind entsprechend den aus der Entwicklung gewonnenen Daten und Erkenntnissen zu lagern (Abschnitt 10.11).
• Hinweis darauf, dass Logistikunternehmen qualifiziert sein müssen (Qualitätsvereinbarung!). Die Aufzeichnungen über die Versandbedingungen sind zu überprüfen und bei Abweichungen ist eine Untersuchung mit entsprechenden Maßnahmen durchzuführen und zu dokumentieren (Abschnitt 10.11).

Kapitel 11 Laboratory Controls

• Ausdrücklicher Hinweis darauf, dass analytische Verfahren validiert sein müssen und die Integrität analytischer Daten über Kontrollen sicherzustellen ist (Abschnitt 11.11).
• Rundungsregeln und Regeln zur Mittelwertbildung sind in einer SOP zu beschreiben (Abschnitt 11.11)
• In Abschnitt 11.13 wurden bei der Aufzählung der ICH-Leitlinien ICH M7 und ICH Q3D hinzugefügt. Zusätzlich wird darauf hingewiesen, dass bei der Festlegung von Spezifikationen auch der "Design of Experiments"-Ansatz im Rahmen des Design Space verwendet werden kann.
• Abschnitt 11.15 enthält ausführliche Hinweise auf die Anforderungen der FDA für Wirkstoffe, die nach den USA exportiert und dort verkauft werden, speziell zum Umgang mit OOS-Resultaten.

Kapitel 12 Validation

• In Abschnitt 12.11 wird der Umgang mit kritischen Parametern und Qualitätsmerkmalen ausführlicher und unter Hinweis auf die aktuellen ICH Leitlinien ICH Q8 und Q11 sowie FDA- und EMA-Guidelines erklärt.
• Hinweis darauf, dass die 3 aufeinanderfolgenden Validierungschargen als Orientierung zu verstehen sind; die tatsächliche Anzahl an Validierungschargen ist vorab festzulegen und zu begründen (Abschnitt 12.50).
• Im Prozessvalidierungsreport müssen alle kritischen Qualitätsmerkmale im Vergleich zu den Referenzchargen aufgeführt sein. Diese Merkmale müssen vergleichbar oder besser sein als die der Referenzchargen. Die Auswahl der Referenzchargen ist zu begründen (Abschnitt 12.52).

Kapitel 15 Complaints and Recalls

• Hinweis auf die Notwendigkeit, auch weitere evt. mit der beanstandeten Charge in Verbindung stehende Chargen in die Fehlersuche mit einzubeziehen und eine Frist für die Fehlersuche zu definieren (Abschnitt 15.10)
• Hinweis darauf, dass ein Rückruf nicht vom Wirkstoffhersteller selbst durchgeführt werden kann; dies ist die Verantwortung des pharmazeutischen Herstellers. Auch die Benachrichtigung von Behörden (z.B. Gesundheitsamt) kann nur in enger Kooperation mit dem pharmazeutischen Hersteller erfolgen (Abschnitt 15.10).

Insgesamt ist das revidierte "How to do" Dokument eine wertvolle Hilfe bei der Umsetzung der Guten Herstellungspraxis in der Wirkstoffherstellung. Durch die gründliche Überarbeitung zahlreicher Abschnitte bietet es eine praxisbezogene Hilfestellung auf dem neusten Stand, von der jeder Wirkstoffbetrieb profitieren kann. Sie können den APIC ICH Q7 How to do Guide auch als Side by Side Gegenüberstellung zu der ICH Q7 als GMP Paperback kaufen.