Aktueller FDA Warning Letter in der Sterilherstellung Teil 1

Am 6. August 2015 veröffentlichte die FDA einen Warning Letter an den indischen Hersteller Mylan. Der Warning Letter umfasst 3 Inspektionen innerhalb eines Zeitraums von August 2014 bis Februar 2015 an 3 unterschiedlichen Standorten zur Herstellung steriler Arzneimittel. Eher ungewöhnlich für einen Warning Letter ist der Umfang. Auf 11 Seiten wurde eine umfangreiche und detaillierte Mängelliste aufgezeigt. Im ersten Teil des Beitrages werden die Mängel am Standort von Mylan Laboratories Limited OTL aus einer Inspektion im Februar 2015 vorgestellt.

Warning Letter referenzieren auf jeweilige Paragraphen im US Code of Federal Regulations, im pharmazeutischen Umfeld im Wesentlichen auf die GMP-Vorgaben im 21 CFR Part 211. Der Warning Letter an Mylan Laboratories Limited OTL bezog sich auf die Unterkapitel CFR 211.113 (Subpart F: Production and Process Controls - Control of microbiological contamination), CFR 211.160 (Subpart I: Laboratory Controls - General requirements) und CFR 211.42 (Subpart C: Buildings and Facilities - Design and construction features).

Im Bereich "Production and Process Controls" wurden 3 Schwerpunkte bemängelt: Handschuhe, Monitoring und Bekleidung.

Zu den Handschuhen wurden folgende Abweichungen berichtet:

• Mehrere Handschuhe waren defekt. Es wurden Löcher und Risse gefunden, an 2 Fingern zeigten sich lange Einschnitte. Diese Punkte waren der Firma bekannt
• Entgegen der eigenen Vorgabe wurden nicht alle Handschuhe getestet. Auch wurden entgegen den eigenen Vorgaben die Handschuhe nicht nach den vorgegebenen Zyklen ersetzt.
• Es wurden nicht-identifizierte weiße Partikel auf Handschuhen, die kritischen Bereiche innerhalb eines RABS ausgesetzt waren, gefunden

Beim Monitoring wurde in Umgebungsmonitoring und Personalmonitoring unterteilt. Beim Umgebungsmonitoring wurde z.B. bemängelt, dass wiederholte out-of-action-level (OAL) Resultate der mikrobiologischen Tests auftraten. Diese Daten wurden aber weder für ein Trending noch für angemessene follow-up Maßnahmen verwendet

• Das Personalmonitoring wurde als unzureichend beschrieben. Bei einem Bediener wurde beobachtet, dass dieser in den RABS eingriff, ohne die Hände zu desinfizieren. Diese Handschuhe wurden dann auch bei weiteren Eingriffen verwendet. Dieser Bediener wurde auch nicht mehr gemonitort, als er den Bereich verließ.
• Weiterhin wurde beobachtet, dass Bediener sich kurz vor Ihrem Händemonitoring ihre Hände desinfizierten
• Auch wurde bemängelt, dass Monitoringdaten nicht weiter verwendet wurden, um Trends zu identifizieren

Bei der Bekleidung kritisierte der Inspektor den allgemeinen Zustand. Es wurden mehrere Reinraumanzüge mit Löchern und Rissen beobachtet, ebenfalls solche, die Fäden ziehen. Auch bei Kopfhauben wurden diese Beobachtungen notiert. Die entsprechende Vorschrift in der Firma wies die Mitarbeiter an, ihre Bekleidung entsprechend zu untersuchen. Diese interne Vorschrift wurde nicht beachtet.

Im Bereich "Laboratory Controls" wurde zum einen bemängelt, dass man sich nicht an die eigene Vorgabe bzgl. der vorgegebenen Beprobungsstellen beim Wassersystem hielt. Obwohl der Inspektor beobachtete, dass einige der vorgesehenen Stellen nicht beprobt wurden, sind diese Stellen im Datenblatt mit Resultaten versehen worden. Aufgrund ungeeigneten Monitoringmaterials wurde weiterhin die Aussagekraft des  Umgebungsmonitorings bestritten. Einige der verwendeten Platten waren an- bzw. ausgetrocknet, sowohl beim Personal- als auch beim Wassermonitoring.

Auch im Bereich "Buildings and Facilities" wurden mehrere Mängel entdeckt:

• es fehlt die wissenschaftliche Rationale für die Messpunkte beim Umgebungsmonitoring. Nicht berücksichtigt wurden bei der Festlegung der Messpunkte u.a.  Rauchstudien, die Anzahl und der Standort der Mitarbeiter und mikrobiologischen Daten der Vergangenheit
• Als Beispiel wird eine Rauchstudie aufgeführt, die kritische Stellen aufzeigte. 2 Messpunkte an diesen kritischen Stellen wurden aber entfernt
• Bei den Resultaten der Fingerabdruckproben wurden für die Bereiche ISO 5 und ISO 6 zwei unterschiedliche Aktion-Level festgelegt. Trotzdem wurden auch von "ISO 6 Mitarbeitern" Eingriffe in Bereich ISO 5 durchgeführt
• In Hinblick auf die Inspektion wurden im April / Mai mehrere Produktchargen freiwillig zurückgerufen. Im Juni wurde der Rückruf auf weitere 8 Produktchargen erweitert. Unabhängig davon wurden aber andere Produktchargen ohne weitere Maßnahme in der Verkauf gegeben

Quelle: Warning Letter an Mylan vom 6.8.2015