Annex 1-Entwurf: Neue Anforderungen für Lyo-Produkte?

Am 20. Februar hat das Direktorat für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit der Europäischen Kommission einen zweiten Entwurf für die Revision des Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens veröffentlicht. Das Dokument geht in eine dreimonatige Phase der Kommentierung durch betroffene Organisationen und Interessensgruppen.

Produktion und spezifische Technologien

Kapitel 8 "Production and specific technologies" behandelt Ansätze zur Sterilisation von Produkten, Ausrüstung und Verpackungskomponenten. Das Kapitel behandelt außerdem verschiedene neue Technologien, wie etwa Lyophilisierung, "Form-Fill-Seal" und "Single Use Systems" (SUS), wo spezifische Anforderungen gelten. Einige damit verbundene Aspekte zur Lyophilisierung sind hier aufgelistet:

• Reinheitsklasse A wird für das Beladen eines Lyophilisators vorgeschlagen.
• Alle Kontrollmaßnahmen sollten sich aus der CCS ("Contamination Control Strategy" = Kontaminationskontrollstrategie) ableiten.
• Validierung: die Sterilisation des Lyophilisators inkl. der damit verbundenen Ausrüstung sollte validiert sein. Die festgelegten Standzeiten zwischen den Sterilisationszyklen sollten im Rahmen aseptischer Prozesssimulationen (Media Fill) angemessen untersucht werden. Der  Lyophilisator ist, in Abhängigkeit vom Anlagendesign, regelmäßig zu sterilisieren. Die Resterilisation sollte nach Wartung und/oder Reinigung erfolgen.
• Nach der Sterilisation sind der Lyophilisator und die damit verbundenen Ausrüstungsgegenstände vor Kontamination zu schützen.
• Gefriertrockner, die manuell be- oder entladen werden, sind vor jeder Beladung zu sterilisieren. Bei Lyophilisatoren, die durch automatisierte, geschlossene Systeme beladen werden oder sich innerhalb von Systemen befinden, die einen manuellen Eingriff ausschließen, soll die Sterilisationsfrequenz als Teil der CCS begründet und dokumentiert werden.
• CCIT: Proben von Behältnissen, die durch andere Methoden als "Fusion" (Schmelzen) verschlossen wurden (z. B. Vials mit Stopfen), sind mittels validierter Methoden auf Unversehrtheit ("container closure integrity" = CCI) zu prüfen. Die Frequenz der Prüfung sollte auf dem Wissen und der Erfahrung über das Packmittel-System abgeleitet werden. Ein wissenschaftlich fundierter Probenplan sollte zur Anwendung kommen. Die Probengröße sollte auf Informationen wie etwa der Lieferantenbewertung, Spezifikationen der Verpackungskomponenten und dem Prozesswissen basieren. Visuelle Kontrollen allein werden nicht als angemessene Integritätsprüfung angesehen.

Media Fill

Der Prozesssimulationsvorgang für lyophilisierte Produkte sollte

• die gesamte aseptische Verarbeitungskette inklusive Abfüllen, Transport, Beladen, Kammerverweilzeit, Entladen und Versiegeln abbilden, und zwar unter spezifischen dokumentierten und begründeten Bedingungen, welche die worst-case-Betriebsparameter repräsentieren.
• alle Aspekte des Prozesses wiederspiegeln, außer jenen, die die Lebensfähigkeit oder Wiederfindung von Kontaminanten beeinflussen können.
• die bekannten aseptischen Manipulationen und Interventionen in Betracht ziehen, welche sowohl während der normalen Produktion als auch in worst-case-Situationen auftreten können (z. B. beim Beladen mit Vials).

Qualitätskontrolle

Sterilitätstest: für lyophilisierte Produkte sollten die Proben aus unterschiedlichen Lyophilisierungsladungen entnommen werden.

Weitere Informationen finden Sie auf der Website der Europäischen Kommission: "Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile Products".