Annex 15 und FDA Prozessvalidierungs-Leitlinie: Gemeinsamkeiten/Unterschiede aus Sicht der FDA

Seit Januar 2011 ist die "neue" Prozessvalidierungsleitlinie der FDA in Kraft. Der revidierte EU GMP Annex 15 ist seit 1. Oktober 2015 gültig. Auf einer Konferenz im September 2015, die von der FDA mit gesponsert wurde, berichtete Grace McNally, Senior FDA Official, in einem Vortrag über Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen beiden Dokumenten aus Sicht der FDA.

Zuerst zu den Gemeinsamkeiten: Beide Dokumente thematisieren einen Prozessvalidierungs-Lebenszyklus sowie Qualitätsrisikomanagement über alle Stufen des Lebenszyklus. Vergleichbarkeit sieht Grace McNally auch in einer wissensbasierten Prozessentwicklung und der Erarbeitung von Prozessverständnis als Basis für die Stufe 2 gemäß FDA-Prozessvalidierungsleitlinie, bzw. der eigentlichen Prozessvalidierung im Sinne des Annex 15. In beiden Dokumenten ist eine prospektive Validierung favorisiert und eine begleitende Validierung nur in besonderen Fällen möglich, aber keinesfalls als Routineverfahren erwünscht.

Gemeinsamkeiten zwischen dem Annex 15 und der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie sieht die FDA auch bei der Notwendigkeit einer Rationalen zur Ermittlung der Anzahl an Proben für die PPQ/Prozessvalidierung, wie auch bei der Festlegung der Anzahl an PPQ-/Validierungsläufen. Und diese Rationale sollte beispielweise die Prozessvariabilitäten und die -komplexität und die Erfahrung mit dem Prozess umfassen. Gemeinsamkeiten sieht die FDA außerdem bei den Forderungen nach statistischen Methoden und Analysen im Rahmen der Prozessvalidierung.Genannt werden hier PAT, multivariate SPC, statistische Methoden bzgl. Variabilitäten und Prozessfähigkeiten, Trendanalysen und Methoden zur Messung/Bewertung von Prozessstabilitäten und -fähigkeiten. Auch die Stufe 3 im Prozessvalidierungslebenszyklus (continued/ongoing process verification) sieht die FDA als vergleichbar an. Eine Ausnahme wird unten bei den Differenzen noch genannt. Letztendlich sind auch die Anforderungen an ein Change Control aus Sicht der FDA zwischen der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie und dem revidierten Annex 15 vergleichbar.

Was sind nun aber die Unterschiede zwischen der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie und dem revidierten Annex 15?

Ein Unterschied ist die Forderung im Annex 15, auch nicht-kritische Attribute und Parameter im Validierungsplan aufzuführen. Die FDA-Prozessvalidierungsleitlinie fordert nur die Angabe von kritischen Qualitätsattributen und kritischen Prozessparameter. Einen weiteren Unterschied sieht die FDA bei der Anzahl der Validierungschargen. Hier wird im Annex 15 auf die Mindestzahl 3 verwiesen, in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie gibt es keine Nennung einer Zahl. Einen weiteren Unterschied sieht die FDA hinsichtlich der Prozessvalidierungsansätze. Im Annex 15 sind drei Ansätze genannt (traditionell, continuous process verfication, hybrid), während in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie keine Unterscheidung gemacht wird. Weiterhin unterscheiden sich die Anforderungen an Statistik in beiden Dokumenten. Dieses Thema wird in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie stärker betont. Hierzu gibt die FDA nun sogar eine Empfehlung, dass ein Statistiker die Datensammlungspläne erstellen und bezüglich des Einsatzes von statistischen Methoden zu Rate gezogen werden sollte. Diese Forderung geht über das hinaus, was in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie steht. Hier wird "nur" jemand mit statistischen Kenntnissen empfohlen.

Unterschiede zwischen der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie und dem revidierten Annex 15 sieht die FDA auch beim Thema Probenahme in der Stufe 3 des Prozessvalidierungslebenszyklusses (continued/ongoing process verification). So verlangt die FDA-Prozessvalidierungsleitlinie eine höhere Anzahl an Probenahmen (vergleichbar zur Stufe 2), zumindest bis ausreichend Daten vorhanden sind, um Variabilitäten abschätzen zu können. Diese Forderung nach erhöhter Anzahl nach Proben in der ongoing process verification ist im Annex 15 nicht gefordert. Ferner werden im revidierten Annex 15 auch die Themen Transport, Verpackungsvorgänge und die Reinigungsvalidierung adressiert, während die FDA-Prozessvalidierungsleitlinie Prozesse allgemein adressiert. Auch werden im revidierten Annex 15 mehr Details zum Transfer, zu Bracketing und zur Qualifizierung gemacht. Wobei die FDA die Qualifizierungsstufen DQ IQ, OQ als solche nicht ihrer Prozessvalidierungsleitlinie anspricht, aber vergleichbare Forderungen hat.

Fazit: Es gibt (erfreulich) viel Übereinstimmung zwischen der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie und dem revidierten Annex 15. Eine bessere Übereinstimmung mit der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie war auch eine der Gründe für die Revision des Annex 15 gewesen.

Aber es gibt auch Unterschiede, und der müssen sich Firmen, die sowohl den US-Markt als auch Europa bedienen möchten, bewusst sein. Etwas überraschend ist die Empfehlung, dass ein Statistiker die Datensammlungspläne erstellen und bezüglich des Einsatzes von statistischen Methoden zu Rate gezogen werden sollte. Diese Forderung geht über das hinaus was in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie steht. Hier wird "nur" jemand mit statistischen Kenntnissen empfohlen. Andererseits betont dies den stärkeren Fokus der FDA auf Statistik im Bereich Prozessvalidierung. Angaben zu Statistikkenntnissen finden sich im Annex 15 nicht.