API Starting Materials: EMA veröffentlicht aktualisiertes Reflection Paper

Ein wichtiger Bestandteil der Qualitätsdokumentation eines pharmazeutischen Wirkstoffs in einem Zulassungsdossier ist die Beschreibung des Herstellungsprozesses. Hierbei muss der Antragsteller das "Starting Material" definieren und diese Wahl begründen. Von diesem "Starting Material" an gelten für die weiteren Synthesestufen bis zum Wirkstoff-Endprodukt die GMP-Anforderungen, wie sie in der Leitlinie ICH Q7 und dem ICH Q7 Q&A Dokument ausgeführt sind. Die Festlegung einer chemischen Substanz als "Starting Material" ist eine Forderung der Leitlinie ICH Q11. Die dort in Kapitel 5 formulierten Anforderungen sind allerdings nicht ausreichend präzise, vielmehr lassen sie für die Antragsteller und die Assessoren der Zulassungsbehörden noch so viel Interpretationsspielraum offen, dass es zu Rückfragen, Nachforderungen und letztlich zu Verzögerungen der Zulassungsverfahren kam. Um hier Abhilfe zu schaffen, veröffentlichte die EMA im Oktober 2014 ein Reflection Paper mit dem Zweck, offene Fragen hinsichtlich der Auswahl von Starting Materials und der Begründung dieser Auswahl zu klären (Das neue Reflection Paper der EMA zu API Starting Materials).

Im Juli diesen Jahres erschien nun eine aktualisierte Version des "Reflection paper on the requirements for selection and justification of starting materials for the manufacture of chemical active substances". Sie unterscheidet sich von der Vorgängerversion nur dadurch, dass der letzte Abschnitt der "Explanatory note 2", in dem es um die Beschreibung der Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffs geht, überarbeitet wurde. Die Änderung bezieht sich auf folgenden Sachverhalt:

Reflection Paper, Version 2014

• Das Starting Material ist bereits selbst ein monographierter Wirkstoff mit einem CEP. Der Antragsteller kann anstelle einer ausführlichen Begründung auf das schon existierende CEP verweisen bzw. dieses mit einreichen.
• Das Starting Material ist selbst ein pharmazeutischer Wirkstoff in einem bereits zugelassenen Arzneimittel. Der Antragsteller kann auf die ausführliche Begründung verzichten und muss lediglich nachweisen, dass die betreffende Zulassung noch gültig ist und dass der Wirkstoff für dieses zugelassene Produkt nach GMP gefertigt wurde. 

Aktualisiertes Reflection Paper, Version 2017

• Ein Zwischenprodukt im Syntheseweg des Wirkstoffs ist bereits selbst ein monographierter Wirkstoff mit einem CEP. Der Antragsteller kann anstelle einer Synthesebeschreibung für das Zwischenprodukt das schon existierende CEP einreichen. Die weiteren chemischen Syntheseschritte bis zur Endstufe, dem finalen Wirkstoff, sind im Modul 3 in Abschnitt 3.2.S.2.2 zu dokumentieren. Die mit dem CEP abgedeckten Herstellbetriebe (Auftragshersteller, Subkontraktoren, Prüflabore etc.) sind in Abschnitt 3.2.S.2.1 und in der QP Declaration aufzulisten.
• Das Zwischenprodukt ist selbst ein pharmazeutischer Wirkstoff in einem bereits zugelassenen Arzneimittel und wird in einem ASMF oder in Modul 3 des betreffenden Zulassungsdossier dokumentiert. In diesem Fall kann der Antragsteller darauf referenzieren. Dennoch sind die vollständigen Angaben zum Herstellprozess einzureichen, entweder als Teil eines neuen ASMF oder im Zulassungsdossier, Modul 3, Abschnitt 3.2.S.2.

Mit der Überarbeitung der "Explanatory note 2" des Reflection Paper wurden die Bestimmungen hinsichtlich der Beschreibung der Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffs im Zulassungsdossier weiter präzisiert. Es bleibt abzuwarten, ob dies zu einer weiteren Verringerung der Bearbeitungszeiten von Zulassungsanträgen beiträgt.