Arzneimittelprüfung kein Beleg gegen Kreuzkontamination

Im Rahmen einer FDA-Inspektion bei einem Indischen Pharmahersteller waren Rückstände in der nicht-dedizierten Herstellausrüstung für Tabletten aufgefallen. Der Hersteller hatte versucht, eine mögliche Kreuztkontamination durch die Prüfung von Rückstellmustern auszuschließen.

Den FDA-Inspektoren waren Rückstände im Inneren von Multipurpose-Equipment aufgefallen, obwohl diese als "gereinigt" gekennzeichnet war. Der Hersteller bestätigte das Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe (APIs) mit Werten über dem zulässigen Grenzwert. Auch in Abstrichen anderer Ausrüstung wurden daraufhin Rückstände verschiedener Wirkstoffe festgestellt.

In der Antwort auf den Mängelbericht der FDA schrieb der Indische Hersteller, dass die Prüfung von Rückstellmustern den Anforderungen entspricht und keine Kontamination mit anderen Wirkstoffen in diesen Tabletten gefunden werden konnte. Auch wurde ein neuer Reinigungsprozess beschrieben, welcher allerdings nicht für alle Anlagen/Produkte implementiert wurde.

Warning Letter folgt auf unzureichende Antwort

Der FDA ist diese Antwort nicht ausreichend, weshalb nun der Warning Letter folgte. Laut FDA ist die Kreuzkontamination ist nicht einheitlich. Die Prüfungen von Kontrollproben und Placebo-Chargen kann nicht wissenschaftlich nachweisen, dass Produkte frei von Verunreinigungen aus sichtbar verschmutzten Anlagen sind. Rückstellproben allein reichen nicht aus, um das Ausmaß der Kreuzkontamination zu bestimmen und die damit verbundenen Risiken zu mindern.

Die FDA fordert im Warning Letter nun eine unabhängige retrospektive Bewertung der Reinigungseffektivität, um das Ausmaß des Kreuzkontaminationsrisikos zu beurteilen. Dazu gehören die Identität von Rückständen und die Bewertung anderer Produktionsanlagen, die möglicherweise unsachgemäß gereinigt wurden. Es soll geprüft werden, ob möglicherweise kreuzkontaminierte Produktchargen für den Vertrieb freigegeben wurden.
Weiterhin fordert die FDA einen CAPA-Plan, der auf dieser rückblickenden Bewertung basiert und geeignete Abhilfemaßnahmen für Reinigungsverfahren und -praktiken enthält sowie einen Zeitplan für die Umsetzung für alle Produkte und Anlagen.

Neben den ganzheitlichen Maßnahmen sollen mit Hilfe eines unabhängigen Consultants spezifische CAPA-Aktivitäten festgelegt werden, die zur wirksamen Beseitigung des Kreuzkontaminationsrisikos beitragen. Unter anderem wird hier genannt:

• Eine Liste aller Verbesserungen der Reinigungs- und Wartungsverfahren einschließlich der Häufigkeit und der zu reinigenden Stellen in allen relevanten Anlagen 
• Identifikation aller anderen Quellen von Kreuzkontaminationen als die Anlagen, die Inhalt des Warning Letters sind
• Überprüfung der Eignung der Analysenmethoden, um eine mögliche Kreuztkontamination detektieren zu können
• Untersuchungen der unbekannten (nicht identifizierten) HPLC Peaks, die in der Prüfung der Rückstellproben festgestellt wurden

Weitere beanstandete GMP-Mängel

Ein weiterer GMP-Mangel ist gemäß FDA auch der Umgang mit Abweichung bzw. das Abweichungssystem des Herstellers. Die FDA beschreibt den Fall von fehlenden Seiten im Herstellprotokoll (Batch Record). Die Durchführung von kritischen Schritten wurden 25 Tage nach der Produktion eingetragen. In einem anderen Fall fehlten Ausdrucke einer Waage. Eintragungen wurden 22 Tage nach der Analyse eingetragen. Der Hersteller hat dies auf Unachtsamkeit der Mitarbeiter zurückgeführt, ohne eine durch Beweise gestützte Ursachenermittlung vorzunehmen oder eine CAPA-Untersuchung einzuleiten. In der Inspektion waren außerdem fragwürdige Praktiken bei Entsorgung und Vernichtung von GMP-Aufzeichnungen durch Mitarbeiter aufgefallen.

 Den Warning-Letter an den Indischen Pharmahersteller finden Sie auf der Seite der FDA.