Auch nicht-reaktive Rückstände gelten als Kreuzkontamination und sind validierungspflichtig

In einem aktuellen Warning Letter legte die FDA Ihre Sichtweise zum Thema Reinigungsvalidierung dar. Worum geht es?

Kritisiert wird ein Wirkstoffhersteller aus Indien für fehlende Prozeduren zu den Themen Reinigung und Wartung der Ausrüstung. Im Rahmen der Inspektion fanden die FDA-Investigatoren "Abplatzungen" der inneren Oberfläche und Inkrustierungen an Ausrüstungsteilen. Ferner wurden Rückstände ebenfalls an einer inneren Oberfläche eines Ausrüstungsteils gefunden.

Antworten auf den 483

Der Hersteller führte an, dass die verbliebenen Rückstände nicht signifikat sind und nicht reaktiv. Zudem wollte der Hersteller vorbeugende Maßnahmen implementieren hinsichtlich der Aktualisierung einer Arbeitsanweisung und hinsichtlich des Umgangs mit dem  "abgeplatzten" Material. Zusätzlich soll ein Kontrollpunkt zur Verifizierung eingerichtet werden.

Antworten der FDA im Warning Letter auf die Antworten der inspizierten Firma

Das ist der FDA zu wenig! Sie verlangt eine Bewertung des potentiellen Risikos der "Abplatzungen" auf alle Wirkstoffe bezogen, die dort gefertigt werden.

Kritisiert wird ferner, dass die inspizierte Firma keine Beweisführung vorgelegt hat, dass das zurückgebliebene Material nicht mit anderen Wirkstoffen reagiert. Zusätzlich möchte sie eine Lückenanalyse zur Ursache der Reinigungsdefizite.

Konkrete Forderungen der FDA

Konkret fordert die FDA:

Eine zusammenfassende, retrospektive Betrachtung zur Reinigungseffektivität im Hinblick auf Kreuzkontaminationsrisiken. Eingeschlossen werden sollen die Identitäten der Rückstände, andere Ausrüstungsgegenstände als die bisher betrachteten, die ebenfalls unzureichend gereinigt worden sein könnten und eine Betrachtung, ob kreuzkontaminierte Produkte freigegeben worden sein könnten. Die Betrachtung soll jegliche unzureichende Reinigungsprozedere und -praktiken und jeden Ausrüstungsgegenstand umfassen, in dem mehr als ein Produkt gefertigt wird.

Basierend auf dieser retrospektiven Betrachtung soll dann ein CAPA-Plan hinsichtlich des Reinigungsprogramms erstellt werden. In diesem sollen Abhilfemaßnahmen zum Reinigungsprozess- und -tätigkeiten benannt und Zeitschienen bis zur Umsetzung genannt werden. Ferner möchte die FDA eine Zusammenfassung von Schwachstellen im Lebenszyklusmanagement der Reinigung sehen. Beschrieben werden sollen Verbesserungen des Reinigungsprogramms, einschließlich Verbesserungen zur Reinigungseffizienz und eine verbesserte fortgeführte Verifizierung der Reinigungsausführung aller Produkte und Ausrüstungsteile.

Das Reinigungsvalidierungsprogramm soll dahin verbessert werden, dass worst case Szenarien betrachtet werden, hinsichtlich:

• Arzneimittel mit höheren Toxizitäten
• Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten
• Arzneimittel mit niedriger Löslichkeit im Reinigungsagenz
• Arzneimittel mit Eigenschaften, die sie schwierig zu reinigen machen
• Swabprobenahmestellen zu Orten, die am schwierigsten zu reinigen sind
• Standzeit vor der Reinigung
• Anpassungen des Change Management Systems bei Einführung neuer Ausrüstung oder Produkte
• Übersicht über die aktualisierten Arbeitsanweisungen (SOPs), die sicherstellen, dass ein angemessenes Programm zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen für Produkte, Prozesse und die Ausrüstung vorhanden ist.
• Eine ganzheitliche Überprüfung der Reinigungsvorgänge und die damit verbundene Reinigungsvalidierungsstrategie für jedes Ausrüstungsteil, um festzustellen ob vergleichbare Mängel existieren.

Fazit: "Einfache Antworten auf Inspektionsmängel gegenüber der FDA sind oftmals unzureichend. Die FDA möchte in der Regel sehen, dass die gefundenen Mängel rückblickend bewertet werden und vorausschauend beschrieben wird, welche Abhilfemaßnahmen die Mängel zukünftig verhindern (CAPA).

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Website.

Aktuelle Reinigungsvalidierungs-Fragestellungen werden im Seminar "Reinigungsvalidierung unter Berücksichtigung des PDE-Konzepts" am 21./22. September 2023 intensiv behandelt.