Auditierung von Starting Materials - die neue APIC-Leitlinie definiert Standards

Nach den Bestimmungen der Leitlinie ICH Q7 müssen die GMP-Anforderungen erfüllt werden, wenn das Ausgangsmaterial, das "Starting Material" erstmalig im Wirkstoff-Herstellungsprozess eingesetzt wird. Die Herstellung des Starting Material selbst liegt außerhalb des Geltungsbereichs von ICH Q7. Der Arzneimittelhersteller, der die ultimative Verantwortung für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit seiner Produkte trägt, steht jedoch in der Pflicht, nachzuweisen, dass auch das Starting Material nach Basisstandards produziert wurde, d.h., dass der Hersteller zumindest über ein funktionierendes QS-System verfügt. Die Behörden erwarten diesen Nachweis im Rahmen eines Zulassungsverfahrens. Audits als Mittel der Kontrolle und Sicherstellung der Qualität sind unverzichtbar. Aber nach welchen Standards - wenn nicht nach ICH Q7 - sollen die Hersteller von Starting Materials auditiert werden?

Um diese Lücke zu schließen, hat die 3rd Party Audit Task Force der APIC eine Leitlinie erarbeitet, die kürzlich unter dem Titel "APIC Guide for auditing registered Starting Materials manufacturers" auf der APIC Webseite veröffentlicht wurde. Mit diesem Dokument sollen nicht nur Auditstandards definiert werden. Im Vorwort werden folgende weitere Gründe aufgeführt, die den Anstoß zur Entwicklung dieser Guideline gaben:

• Unterschiedliche Auffassungen von Antragsteller und Assessoren der Zulassungsbehörden in Bezug auf die Eignung des im Antrag definierten Starting Materials.
• Potentielles höheres Qualitätsrisiko bei der Herstellung von Starting Materials, die von Dritten im Auftrag hergestellt werden.
• Die Notwendigkeit (und auch die Erwartung der Zulassungsbehörden), die Herstellung des Starting Materials so genau zu beschreiben, dass die Sicherstellung der Qualität über den gesamten Prozess schlüssig nachgewiesen wird.
• Die Auswahl von GMP-Grundsätzen aus ICH Q7, die man auch von Betrieben verlangen kann, die Starting Materials herstellen.

Die Struktur der Leitlinie folgt im Wesentlichen dem Aufbau der ICH Q7 Guideline, wobei die nicht auf Starting Materials anwendbaren Kapitel (z.B. 17. Agents, Brokers, Traders, Distributors, Repackers and Relabellers und 19. APIs for use in Clinical Trials) fehlen. Die Bezeichnungen der Haupt- und Unterkapitel sind entsprechend angepasst (z.B. "Reprocessing and rework of materials" anstatt "Rejection and reuse of materials" in ICH Q7), ebenso die Themen der Unterkapitel. Z.B. enthält das Kapitel "Quality Management" nur "Principles" und "Internal Audits" als Unterkapitel, ohne "Responsibilities of the Quality Unit(s)", "Responsibility for Production Activities" und "Product Quality Review" aus ICH Q7. Ebenso wie von Wirkstoffbetrieben wird auch von Starting Materials-Herstellern erwartet, dass eine unabhängige Qualitätseinheit Chargen freigibt oder zurückweist.

Nachfolgend eine Auswahl weiterer wichtiger GMP-Themen und die Anforderungen an Starting Materials-Hersteller.

Gebäude und Anlagen
Definierte Bereiche sollen für folgende Aktivitäten zur Verfügung stehen:

• Annahme, Identifizierung und Quarantäne eingehender Materialien
• Zurückweisung von Materialien
• Probenahme
• Produktionsvorgänge
• Labortätigkeiten
• Lagerung des Fertigprodukts

Wartung und Reinigung der Ausrüstung
Schriftliche Anweisungen für die Reinigung der Ausrüstung müssen vorliegen. Diese sollen mindestens enthalten:

• Reinigungsmittel und Mindestvolumina
• Akzeptanzkriterien
• Anweisungen für die Demontage und anschließende Montage eines jeden Ausrüstungsgegenstands, um eine ordnungsgemäße Reinigung zu gewährleisten, falls erforderlich
• Anweisungen für den Schutz gereinigter Ausrüstungsgegenstände gegen Verunreinigung vor dem Einsatz
• Inspektion der Ausrüstung auf Reinheit unmittelbar vor Gebrauch

Computergestützte Systeme
Computersysteme sollten über ausreichende Kontrollmechanismen verfügen, um unberechtigten Zugriff auf oder Veränderungen von Daten zu verhindern.

Validierungen
Das komplette Validierungsprogramm, wie bei pharmazeutischen Wirkstoffen erforderlich, wird nicht erwartet. Der Starting Materials Hersteller sollte jedoch Nachweise über die Konsistenz und Robustheit der Produktionsprozesse, Reinigungsverfahren, analytischen Methoden etc. vorlegen.

Ein interessantes Detail findet sich in "12 Laboratory Controls" des APIC Guides. In diesem Kapitel werden ausdrücklich "Elemental Impurities" erwähnt. Vom Starting Material-Hersteller wird verlangt, dass er u.a. auch für diese Klasse von Verunreinigungen Spezifikationen und Akzeptanzkriterien festlegt. Wörtlich heißt es in Abschnitt 12.12 der Leitlinie: "Appropriate specifications including acceptance criteria for impurities (e.g. residual solvents, elemental impurities, related substances) should be established for RSM consistent with the Starting Material manufacturing process." Damit berücksichtigt der APIC Guide die Bestimmungen der Leitlinie ICH Q3D.

Ergänzt wird die Leitlinie durch ein Aide Mémoire in Form einer Checkliste - ein nützliches Dokument für die praktische Durchführung des Audits. 

Der Geltungsbereich dieses Guides umfasst Starting Materials für Wirkstoffe, die in Human- und Veterinärarzneimitteln verarbeitet werden. Neben den chemisch-synthetisch hergestellten Starting Materials behandelt ein Kapitel auch die speziellen Anforderungen für Starting Materials, die über Fermentationsprozesse (keine biotechnologischen Verfahren) hergestellt wurden. Rohmaterialien, Chemikalien etc. sind nicht abgedeckt; werden diese nach einer Risikobetrachtung jedoch als qualitätskritisch eingestuft, können die Grundsätze dieser Leitlinie auch für diese Materialien bzw. deren Hersteller herangezogen werden.