Aufgaben der Qualitätssicherung - Sichtweise der FDA

Warning Letters der US FDA geben eine interessante Interpretationshilfe zur Auslegung der CGMP-Regeln der FDA. Ein aktueller Warning Letter zeigt interessante Überlegungen der FDA zu den Aufgaben der Qualitätssicherung. Was meint die Behörde?

Normalerweise werden in den Warning Letters die einzelnen Mängel entsprechend den Paragrafen im 21 CFR 210/211 aufgelistet. Eine Ausnahme zeigt ein Warning Letter an einen Hersteller von freiverkäuflichen Arzneimitteln (Over-The-Counter, OTC). In diesem Fall wurde 21 CFR 211.22 zitiert, der die Aufgaben der Qualitäts-Einheit beschreibt. Ein kurzes Statement kritisiert die Nicht-Einhaltung der CGMP-Regeln bei der Fertigung der Arzneimittel.

Kritik an der Prozessvalidierung

Mit Hinweis auf 21 CFR 211.100 kritisiert die FDA ebenfalls unter diesem Punkt auch die unzureichende Validierung der Wasseranlage. Immer wieder wird eingestreut, dass die Qualitäts-Übersicht durch die Qualitätssicherung fehlt.

Obwohl die fehlende Validierung der Wasseranlage kritisiert wurde, erweitert die FDA ihre Forderungen hinsichtlich des Themas Prozessvalidierung und fordert konkret:

• Eine ausführliche Zusammenfassung des Validierungsprogramms, mit dem sichergestellt wird, dass ein "state of control" während des gesamten Produktlebenszyklus, zusammen mit den dazugehörigen Verfahren erfolgt
• Eine Beschreibung des Programms für Process Performance Qualification  (PPQ)
• Eine Beschreibung der Monitoring-Aktivitäten zur Bewertung der Variabilitäten innerhalb der Chargen und zwischen den Chargen zur Sicherstellung des "state of control"
• Einen Zeitplan für die Durchführung der PPQ für jedes der vermarkteten Arzneimittel
• PPQ-Pläne und schriftliche Anweisungen für die Qualifizierung der Ausrüstung und Räumlichkeiten
• Ein detailliertes Programm für die Entwicklung, Validierung, Aufrechterhaltung, Kontrolle und Überwachung jedes Herstellungsprozesses, im Hinblick auf Schwankungen innerhalb und zwischen den Chargen mit dem Ziel eines "state of control"
• Ein Programm für die Qualifizierung der Ausrüstung und Räumlichkeiten
• Eine ausführliche und unabhängige Bewertung zu Design, Kontrolle und Wartung des Wassersystems
• Einen ausführlichen Plan, der zeigt, wie ein Wassersystem adäquat installiert, betrieben, gemonitort und gewartet  wird 
• Ein detaillierte Risikobetrachtung hinsichtlich der Effekte des mangelhaften Wassersystems auf die Produkte, die im Markt bzw. innerhalb des Ablaufdatums sind. Berücksichtigt werden sollen auch Informationen an die Kunden und Rückrufe

Kritik an der Reinigungsvalidierung

Wiederum unter dem Mangelpunkt zu 21 CFR 211.22 wurde mit Bezug zu 21 CFR 211.67 mangelnde Reinigungs-Verifizierungs- und Validierungsstudien angemahnt. Die FDA fordert Verbesserungen am Reinigungsvalidierungsprogramm mit besonderer Betonung auf "worst-case" Szenarien für die Arzneimittelfertigung. Ebenso werden "annehmbare" (acceptable)  Sanitätsanlagen gefordert. Direkt angesprochen ist die die Identifizierung und Bewertung des "worst-case" hinsichtlich:

• Arzneimitteln mit höheren Toxizitäten
• Arzneimitteln mit höheren Wirkstoffgehalten
• Arzneimitteln mit niedriger Löslichkeit im Reinigungsagenz
• Arzneimitteln mit Eigenschaften, die sie schwierig zu reinigen machen
• Swabprobenahmestellen zu Orten, die am schwierigsten zu reinigen sind
• Standzeit vor der Reinigung
• Eine Übersicht über die aktualisierten Arbeitsanweisungen, die sicherstellen, dass ein geeignetes Programm zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen für Produkte, Prozesse und die Ausrüstung vorhanden sind

Kritik an Stabilitätsstudien

Die dritte Zitierung eines CFR-Mangels erfolgt unter Hinweis auf 21 CFR 211.137 zu fehlenden Stabilitätsstudien zur Ermittlung der Verfallsdaten und der Kennzeichnung dieser Verfallsdaten auf den Produkten. Das umfasst eine ausführliche und unabhängige Betrachtung und einen CAPA-Plan, die zeigen, dass das Stabilitätsprogramm adäquat ist. Die Mangelbehebung soll u. a. umfassen:

• eingesetzte Stabilitätsmethoden
• Stabilitätsstudien vor dem Vertrieb
• ein "ongoing stability programme"
• detaillierte Benennung der spezifischen Attribute und wie und wann diese getestet werden  
• Alle Beschreibungen, die die o.g. Mangelbehebungen beschreiben

Fazit

Die FDA subsummiert in diesem Warning Letter diverse Mängel unter den Aufgaben der Qualitätssicherung. Sie sieht die Qualitätssicherung auch als relevant an, wenn es um die Übersicht über die Validierung einer Wasseranlage, die Reinigungsvalidierung, die Wartung der Anlagen und die Durchführung von Haltbarkeitsstudien und die Anbringung von Haltbarkeits-Angaben auf den Produkten geht. Es gibt mittlerweile auch noch neuere Warning Letters, in denen ebenfalls unter dem eigentlichen Mangelpunkt zur Qualitätssicherung 21 CFR 211.22 noch weitere andere Mängel aufgelistet werden - siehe auch FDA Warning Letter an Pharmahersteller aus Puerto Rico. Bei der Auswertung von Warning Letter ist hierauf zu achten.

Sie finden den gesamten Warning Letter, wie immer, auf der FDA Webseite.