Aus einem 483'er wird ein Warning Letter: der Fall Celltrion ins Südkorea

Die Firma Celltrion in Südkorea hatte einen sogenannten 483 Mängel-Bericht der FDA als Ergebnis der Inspektion in Mai und Juni 2017 erhalten. Hauptsächlich waren Mängel im aseptischen Bereich aufgefallen. Aufgrund der aus Sicht der FDA nicht ausreichenden Antwort auf den 483 Report hat diese nun einen Warning Letter ausgestellt.

Die Befunde im Warning Letter lesen sich ungleich schärfer, als dies noch im 483'er der Fall war. So wird unzureichende Sicherheit vor mikrobieller Kontamination bemängelt, inklusive der Validierung aller aseptischen und Sterilisations-Prozesse! So war im 483'er ungenügendes aseptisches Verhalten von Mitarbeitern aufgefallen, die sich über offene Vials lehnten. Der FDA fehlte in der Antwort von Celltrion zum einen die retrospektive Risikobewertung von betroffenem Produkt. Außerdem ist die FDA nicht einverstanden, Kontaminationen zu akzeptieren und diese durch Wischen mit Desinfektionsmitteln zu entfernen (so wie dies in einer neuen SOP beschrieben wird) anstatt die Prozesse so zu gestalten, dass die Kontamination steriler Oberflächen vermieden wird.

Im ursprünglichen Bericht 483 waren auch Fehler beim Media Fill aufgeführt. So wurden z.B. mehr Vials aus dem Media Fill Lauf entfernt (und damit nicht untersucht), als dies gemäß Verfahrensanweisungen der Fall hätte sein müssen. Diese Vials waren intakt und verschlossen und wurden aus dem Lauf entfernt, bevor eine Störung (Stromausfall) simuliert wurde. Im Antwortschreiben hatte Celltrion bestätigt, die Abläufe im Media Fill zu überarbeiten und einen zusätzlichen Media Fill durchzuführen. Auch hier befindet die FDA die Antwort nicht als ausreichend, da auch hier eine retrospektive Bewertung nicht durchgeführt wurde. Die FDA hätte eine Bewertung des vorangegangen Media Fills und der zu unrecht entfernten Vials erwartet, inklusive einer Aussage zur Richtigkeit des betroffenen Media Fills sowie einer ausführlichen Bewertung des gesamten Media Fill Programms.

Auch die bereits im Form 483 Report bemängelten sichtbaren Partikel im Produkt tauchen im Warning Letter wieder auf. Celltrion hatte trotz Partikelbefunden im Produkt sehr spät und unzureichend mit einer Untersuchung dieser Abweichung begonnen. In der visuellen Kontrolle gefundene Partikel wurden z.B. nicht untersucht und abgelehnte Vials wurden nicht in den Test-Kits für Schulung oder Qualifizierung in der visuellen Kontrolle berücksichtigt. Auch hier schreibt Celltrion in seiner Antwort, die Abläufe zu verbessern. Aber auch hier ist die FDA nicht einverstanden, da wiederum eine umfassende Bewertung fehlt. Die FDA hätte eine Risiko-Bewertung anderer Chargen erwartet, die auch von den gefundenen oder anderen Partikeln hätten betroffen sein können.

Aufgrund der aufgeführten Inspektionsbefunde rät die FDA im Warning Letter zur Beauftragung eines GMP-Beraters, der Celltrion helfen soll, die Mängel umfassend zu beheben und die erwarteten retrospektiven Bewertungen vorzunehmen.

Weitere Informationen finden Sie im FDA Warning Letter an Celltrion Inc.