Ausführliche Analyse zum neuen EMA-Entwurf über Prozessvalidierung

Mit Datum 15. März 2012 hat die EMA ihre lang angekündigte Revision - ursprünglich sollte der Entwurf schon im 3. Quartal 2010 vorliegen - Ihrer Prozessvalidierungs-Leitlinie als Entwurf veröffentlicht. Sie soll als endgültige Version dann die aktuell gültige Leitlinie "Note for Guidance on Process Validation (CPMP/QWP/848/96, EMEA/CVMP/598/99) ablösen. In einem Konzeptpapier hatte die EMA die Revision angekündigt und als Ziel die Einbindung moderner GMP-Aspekte genannt. Genannt wurden die ICH-Leitlinien Q8, 9 und 10, Process Analytical Technology (PAT), Quality by Design (QbD), Real-Time Release Testing (RTRT). Auch wurde schon die Erweiterung bezüglich eines "enhanced approach" und von "continuous process verification", wie in ICH Q8 beschrieben, neben dem traditionellen Ansatz, angekündigt. Die Annexe zur aktuellen Note for Guidance sollen integriert werden und es sollte eine Harmonisierung mit der aktuellen FDA Guidance on process validation erfolgen.

Der Entwurf umfasst 11 Seiten und gliedert sich in 8 nummerierte Kapitel und eine Zusammenfassung, Definitionen, Referenzen und einen Annex I (Prozessvalidierungs-Schema).

In der Zusammenfassung wird erläutert, dass der Entwurf dem Abgleich mit den ICH-Leitlinien Q8, Q9 und Q10 dient und die Möglichkeiten einer "continuous process verification" (CPV) wurde eingeführt.  Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, dass der Entwurf keine neuen Anforderungen an bereits zugelassene Arzneimittel stellt.

1. Einführung/Hintergrund: Im 1. Kapitel wird näher auf die Möglichkeiten einer CPV eingegangen. Basis dafür sind Kenntnisse aus der Entwicklung eines Produktes und des entsprechenden Prozesses u./o. aus vorhergegangener Herstellungserfahrung. CPV kann zusätzlich zum "traditionellen Ansatz", wie in der aktuellen Leitlinie beschrieben, benutzt werden oder eigenständig im Sinne eines "enhanced approach". Auf die Möglichkeit der Nutzung von in-line, on-line oder at-line Monitorings zur Bewertung der Prozessleistungsfähigkeit wird hingewiesen. Die Kombination der Inhalte der EMA Leitlinie "note for guidance on development pharmaceutics" (CPMP/QWP/155/96) und ICH Q8(R2) mit dem vorliegenden Entwurf würde alle kritischen Elemente für den Fertigungsprozess abdecken, so der Entwurf. Ein gesonderter Hinweis wird dann noch bzgl. Veterinärarzneimitteln gegeben, für die ICH Q8(R2) nicht gilt, aber vom Prinzip ebenfalls angewendet werden kann.

Besonders interessant ist der Hinweis, dass Prozessvalidierung kein einmaliger Vorgang ist ("one-off event") und ein Lebenszyklus-Ansatz genutzt werden sollte. Hierunter fallen Produkt- und Prozessentwicklung, die Validierung des kommerziellen Herstellungs-Prozesses und die Aufrechterhaltung des Prozesses in kontrolliertem Zustand während der kommerziellen Routineproduktion.

2. Ziel: Der Entwurf beschreibt welche Daten erzeugt werden sollen, um den Herstellungsprozess von Darreichungsformen zu validieren. Er ist nicht direkt relevant für Hersteller von Wirkstoffen oder anderen Ausgangsmaterialien. Dennoch wird darauf hingewiesen, dass der Entwurf auch dafür hilfreiche Hinweise geben kann. Die Prinzipien können auch für biologische Produkte angewendet werden, jedoch unter individueller Betrachtung der Komplexität und inhärenten Variabilitäten solcher Produkte. Adressiert ist der Entwurf hauptsächlich an die Industrie und Assessoren, um Hilfestellung für die Zulassung zu geben. Dennoch könnte der Inhalt auch für Inspektoren interessant sein, so der Entwurf.

3. Gesetzliche Grundlage: Hier wird auf einzelne Kapitel der Richtlinien 2001/83/EC und 2001/82/EC Bezug genommen.

4. Generelle Überlegungen: In diesem Kapitel wird die generelle Forderung zur Validierung vor dem Inverkehrbringen eines Produktes nochmals erwähnt. Interessanterweise fordert der Entwurf, dass Prozessvalidierung bestätigen soll, dass die Kontrollstrategie ("control strategy", wie in ICH Q 10 beschrieben) ausreichend sein muss, um das Prozessdesign und Qualität des Produktes zu unterstützen. Das ist doch eine leicht andere Definition von Prozessvalidierung, wie sie auch unter Definitionen im Entwurf enthalten ist. Unter besonderen Umständen könnte auch eine begleitende Validierung möglich sein, so der Entwurf. Die Validierung sollte alle Stärken des Arzneimittels und alle Herstellungsorte, an denen Marktware gefertigt wird, umfassen. Allerdings könnte ein Matrix-Ansatz auch akzeptabel sein, so der Entwurf. Im weiteren Verlauf wird nochmals, neben der traditionellen Vorgehensweise, auf die "continuous process verification" eingegangen. Im Prinzip wird etwas erweiternd auf das im Kapitel 1 schon Beschriebene eingegangen. Erwähnt wird noch die Möglichkeiten von Prozessverbesserungen, die eine CPV ermöglichen könnte.

Das Kapitel 5 (Prozessvalidierung) untergliedert sich in 4 Unterkapitel (Traditionelle Prozessvalidierung, kontinuierliche Prozessverifikation (CPV), Hybrid-Ansatz und kontinuierliche Prozessverifikation während des Lebenszyklusses).

Im Unterkapitel 5.1.Traditionelle Prozessvalidierung führt der Entwurf viele Punkte der derzeit nochgültigen EMA-Leitlinie zur Prozessvalidierung auf. So wird erwähnt, dass zum Zeitpunkt der Zulassung nicht immer Prozessvalidierungsdaten verfügbar sein könnten. Einige Prozessvalidierungs-Studien können im Pilotmaßstab durchgeführt werden, wenn noch keine Maßstabvergrößerung zum kommerziellen Umfang durchgeführt wurde. Hier wird die (alte) 10% bzw. 100.000 Einheiten-Regel nochmals angeführt. Bei kleineren Maßstäben wird bezüglich der Aussagekraft ein "justified approach" gefordert. Allerdings sollte das Prozessvalidierungs-Schema im Annex I dann für den Produktionsmaßstab vervollständigt werden. Es gibt dann noch Hinweise wo Begründungen für das gewählte Prozessvalidierungs-Schema in der Zulassungsdokumentation hinterlegt werden sollten. Auch hier wird nochmals darauf hingewiesen, dass Fokus einer Prozessvalidierung auf der Kontrollstrategie und darin eingeschlossen den kritischen Prozessparameter, liegt. Der Prozess soll fähig sein, die entsprechende Produktqualität zu liefern. In bestimmten Fällen fordert der Entwurf auch Prozessvalidierungs-Daten aus dem Produktionsmaßstab, z. B. für biologische/biotechnologische Produkte. Auch "Nicht-Standard-Verfahren" finden hier Erwähnung, wie Nicht-Standard-Sterilisationsmethoden und die aseptische Fertigung. Für letztere Methoden wird sogar wieder auf die magische 3 als Mindestzahl für konsekutive Chargen hingewiesen, allerdings in Abhängigkeit von der Prozessvariabilität, -komplexität und -erfahrung. Das Unterkapitel endet mit Hinweisen zur Validierung, wenn ein "Design Space" vorhanden ist. Hier soll gezeigt werden, dass das Modell auch im Herstellungsmaßstab noch valide sind. Eine schrittweise Validierung wird in diesem Fall als möglich angesehen.

Im Kapitel 5.2. "Continuous process verification" wird CPV als alternativer Ansatz zur traditionellen Prozessvalidierung angesehen, in dem die Prozessleistungsfähigkeit kontinuierlich gemonitort und bewertet wird (Zitat aus ICH Q8). Der Ansatz ist ein wissenschafts- und risikobasierter Echtzeitansatz, der zeigt und sicherstellt, dass ein Prozess, der sich in den vorgegebenen Parametern bewegt, ein Produkt liefert, das alle kritischen Qualitätsattribute (CQAs) und die Kontrollstrategie erfüllt. Ausdrücklich wird nochmals auf extensive in-line or at-line Kontrollen und ein zeitnahes Monitoring der Prozessleistungsfähigkeit und der Produktqualität eingegangen. Relevante Qualitätsattribute von Ausgangsstoffen sollten gesammelt werden. Attribute, Parameter und Endpunkte sollten überprüft werden und CQAs und kritische Prozessparameter (CCP) bezüglich Trends bewertet werden. Als "enabler" werden PAT-Anwendungen, wie NIR-Spektroskopie (mit Anwendungs-Beispielen) und multivariate statistische Prozesskontrolle (MSPC) angesehen. Voraussetzung für CPV ist ausreichende Prozesskenntnis und -verständnis. Ziel und Ausmaß von CPV werden von zahlreichen Faktorten beeinflusst. Genannt sind

• Erfahrungen in der Entwicklung und Herstellung von vergleichbaren Produkten u/o. Prozessen
• Das Ausmaß an Prozessverständnis aus den Entwicklungsstudien und aus der Erfahrung der kommerziellen Herstellung kommend
• Komplexität von Produkt u./o. Herstellungsprozess
• Ausmaß an Prozessautomatisation und angewendeten analytischen Technologien
• In Bezug auf den Produktlebenszyklus: Prozessrobustheit und Herstellungs-Historie, seit dem Zeitpunkt der Marktfertigung, wenn verfügbar

Der Prozess sollte vor der Vermarktung im kommerziellen Maßstab verifiziert werden.

Im Entwicklungsteil des Zulassungsdossiers sollte die Geeignetheit und die Umsetzbarkeit der CPV-Strategie diskutiert werden, und anhand von mindestens Daten aus Labor- oder Pilot-Chargen gestützt werden. Mit Kreuzreferenz  zum Abschnitt Validierung sollte im Dossier die CPV-Strategie einschließlich Prozessparameter und Material-Eigenschaften, die gemonitort werden, sowie die anzuwendenden analytischen Methoden beschrieben werden (Hinweis auf Annex 1). Die aktuellen CPV-Daten, die in der Routineproduktion anfallen, sollten für eine Inspektion zur Verfügung stehen. Der Antragsteller sollte die Stufe mit Rationale benennen, ab wann das Produkt als validiert angesehen wird. Diese Rationale sollte in Abhängigkeit von der Prozess-Komplexität und der erwarteten Prozessvariabilität sowie der bestehenden Herstellungserfahrung eine Begründung für die Anzahl der gefertigten Chargen umfassen.

CPV kann zu jeder Zeit des Produkt-Lebenszyklusses eingeführt werden, d.h. zur Erstellung von Prozessvalidierungs-Plänen für die ersten kommerziellen Chargen, zur Revalidierung in Folge von Prozessänderungen oder als Unterstützung zur kontinuierlichen Verbesserung im Rahmen des Lebenszyklusses. Die Anwendung von CPV erforderte strenge Compliance mit GMP, ggf. unterstützt durch pharmazeutische Qualitätssysteme wie in ICH Q10 beschrieben. GMP-Aspekte und solche zu Qualitätssystemen sollten nicht Bestandteil des Zulassungsantrags sein. Sie werden im Rahmen von GMP-Inspektionen überprüft, so der Entwurf.

Im Unterkapitel 5.3.  "Hybrid-Ansatz" wird gesagt, dass es möglich sein könnte für verschiedene Stufen innerhalb des Herstellungsprozesses entweder den traditionellen Ansatz oder CPV zu nutzen. Eine Begründung bei Nutzung des Hybrid-Ansatzes sollte im Dossier beschrieben sein und es sollte klar sein, welcher Ansatz für welchen Teil des Herstellungsprozesses genommen wird. Die Validierungsanforderungen in Bezug auf Chargengröße und Anzahl der Chargen hängt von dem Umfang der Nutzung der CPV ab. Bei Nicht-Standard- Herstellungsmethoden (wie in Kapitel 8 definiert) wird auf die Anforderungen in Kapitel 5.1 (traditioneller Ansatz) Bezug genommen.

Kapitel 5.4. (CPV im Lebenszyklus) fordert nach der Prozessvalidierung, während der kommerziellen Herstellungsphase ein Monitoring der Produktqualität, um sicher zu stellen, dass ein "state of control" aufrechterhalten wird. Dies soll die Prozessfähigkeit und die gewünschte Produktqualität weiterhin sichern, sowie Möglichkeiten zu Verbesserungen des Produktes oder der Prozessleistungsfähigkeit aufzeigen. Daten zu Tests von Ausgangsstoffen, IPK-, Endprodukt-Ergebnisse, nichteingehaltene Vorgaben, Defekte sollen gesammelt und bewertet werden, um die ursprüngliche Validierung zu bestätigen oder um notwendige Änderungen in der Kontrollstrategie zu erkennen. Der Umfang und die Häufigkeit von "ongoing process validation" sollte regelmäßig überprüft ("reviewed") werden. Ferner sollte, sofern notwendig, entsprechend dem Niveau an Prozessverständnis und Prozessleistung eine Anpassung während des Produkt-Lebenszyklus zu jeder Zeit möglich sein. Daher könnte das Produkt ggf. von einer erweiterten Probenahme und umfangreicherem Monitoring während eines definierten Zeitraums profitieren, um dadurch mehr Prozessverständnis als Teil eines kontinuierlichen Verbesserungsprozesses zu gewinnen, so der Entwurf. Wenn "High Impact" Modelle (der Begriff ist neu und in den Definitionen erklärt) als Teil der CPV während des Life Cycles genutzt werden, sollte eine generelle Betrachtung darüber im Dossier enthalten sein.

6. Maßstabsvergrößerung: Das Kapitel 6 zum "Scale up" ist nahezu wortgleich zu dem in der aktuellen Note for Guidance. Nur die Revalidierung von Parametern, die im Prozessvalidierungs-Schema (Annex 1) gelistet sind, müssen bei einer Maßstabsvergrößerung nach der Zulassung nicht mehr generell revalidiert werden, wenn der Prozess vorher auf Maßstabsunabhängigkeit geprüft wurde.

Auch das Kapitel 7 zu Änderungen nach der Zulassung ("Post approval change control") übernimmt ebenfalls einiges dem Kapitel "Change Control" der aktuellen Note for Guidance, ist aber kürzer geworden. Ausdrücklich wird darauf hingewiesen dass Change Control ein Teil von GMP ist und normalerweise nicht im Dossier spezifiziert wird. Referenziert wird auf die Leitlinien zu Typ I- und II-Änderungen und die Verordnung 1234/2008/EC der EU.

Das Kapitel 8 (Standard vs. non standard methods for manufacture) betrifft nur Prozesse, die nicht im Sinne des CPV validiert wurden. Die beschriebenen Anforderungen entsprechen, überwiegend wortgleich, dem aktuellen Annex II (CPMP/QWP/2054/03, EMEA/CVMP/395/03) zur derzeit gültigen Note for Guidance on Process Validation, der sich ebenfalls auf Nicht-Standard-Prozesse bezieht.  

In den Definitionen werden hauptsächlich solche aus den ICH-Leitlinien Q8 und Q10 wiedergegeben, aber keine aus ICH Q9. 

Der Annex I (Prozessvalidierungs-Schema) entspricht weitgehend wortgleich dem bisherigen Annex I der aktuellen Note for Guidance. Mit einigen Ausnahmen: Im Entwurf wird auf die Anzahl der Validierungsläufe als abhängig von der Prozessvariabilität, der Prozess- und Produktkomplexität und der Erfahrung des Herstellers hingewiesen. Genannt wird normalerweise (usually) ein Minimum von 3 konsekutiven Chargen. In der aktuell gültigen Note for Guidance ist die Nennung eines Minimums nicht enthalten, dort wird nur von normalerweise 3 konsekutiven Chargen gesprochen. Im Entwurf gibt es ebenfalls einen Abschnitt zu CPV, der natürlich in der aktuell gültigen Leitlinie noch nicht erhalten sein konnte. Bei Anwendung von CPV fordert der Entwurf ein zusätzliches Monitoring für die ersten kommerziellen Chargen. Die Anzahl dieser zusätzlich gemonitorten Chargen, die Art und Durchführung des Monitorings, die Akzeptanzkriterien und die Datenbewertung sollen im Prozessvalidierungs-Schema aufgeführt werden. Das gilt auch für die Nutzung von statistischen Modellen oder Tools. Im Falle eines "continuous processing", sollte die Stufe bestimmt werden, bei der der Prozess als validiert gilt. Das sollte in Abhängigkeit  von der Prozesskomplexität, der erwarteten Variabilität und der Herstellungs-Erfahrung erfolgen.

Der Entwurf der "Guideline on Process Validation" ist bis zum 31. Oktober 2012 kommentierbar.

Fazit: Der Entwurf ist relativ schwierig zu lesen und bleibt in Vielem relativ allgemein. Es ist ein Zulassungsdokument und richtet sich in erster Linie an Assessoren und die Zulassungsabteilungen der pharmazeutischen Industrie. Er gilt nur für Arzneimittel, kann aber sinngemäß auch auf Wirkstoffe, andere Ausgangsstoffe und Biologika angewendet werden, wie der Entwurf empfiehlt. Er gilt ferner nicht für Altprodukte. Neu ist die Einbindung einer continued process verification (CPV), obwohl dieser Ansatz aus ICH Q8 schon bekannt ist. Weiterhin akzeptiert bleibt der "traditionelle Ansatz". Selbst die "magische" Zahl drei bei den Validierungsläufen wird noch zweimal im Entwurf erwähnt. Hier gibt es Diskrepanzen zur FDA Guidance zur Prozessvalidierung. Validierung ist kein einmaliges Event, so der Entwurf und er spricht von einem Lebenszyklusansatz, der vergleichbar zur FDA-Guidance auch 3 Stufen enthält. Leider wird im Verlauf des Dokuments auf diesen Validierungs-Life Cycle nicht sehr viel weiter eingegangen, eher auf das Produkt selbst. Großer Wert wird auf einen kontinuierlichen Verbesserungsprozess gelegt und hier wird die CPV als sehr hilfreich angesehen. Neu ist der Begriff "High Impact"-Modelle als Möglichkeit eines Teils des CPVs. Der Hinweis, dass CPV in jeder Produktphase eingeführt werden kann bleibt ein wenig theoretisch, wie auch die Umsetzung eines Hybrid-Ansatzes aus traditionellem Ansatz und CPV. Die Zielsetzung des Entwurfs, moderne Elementen aus ICH Q8 (und ICH Q10) einzubinden war erfolgreich. Ebenfalls auch die Integration der bisherigen Annexe. Wenig konkrete Hinweise gibt es auf ICH Q9. Der Abgleich mit der FDA Guidance zur Prozessvalidierung könnte noch umfangreicher sein. So richtet sich die FDA Guidance auch an Wirkstoffe und Biologika und der Prozessvalidierungs-Lebenszyklus zieht sich als "roten Faden" durch das gesamte FDA-Dokument. Die FDA Guidance enthält auch GMP-Aspekte.  Explizit richtet sich die FDA Guidance auch an Altprodukte, die über die Stufe 3 in den Lebenszyklus eingegliedert werden sollen. Und es gibt noch einen großen Unterschied. Die starke Betonung auf statistische Methoden in der FDA-Guidance enthält der EMA-Entwurf nicht. Für Konkretisierungen und weitere Harmonisierungen bleibt ggf. noch Raum im endgültigen Dokument. Hierfür könnte die Industrie die Kommentierungsfrist bis Ende Oktober nutzen.

Sehr schade ist, dass nicht zeitgleich auch ein Entwurf des Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden vorliegt, obwohl die EMA dessen Aktualisierung angekündigt hat. Vielleicht schafft die Inspektors Working Group noch die Veröffentlichung eines Entwurfs zum Annex 15 während des Kommentierungszeitraums zur Note for Guidance on Process Validation. Dann könnten Zulassungsanforderungen und GMP-Aspekte, die im Annex 15 abgebildet sind, auch kongruent abgestimmt werden. Ansonsten "hinkt" der Annex 15 der Note for Guidance etwas hinterher und z. B. GMP-Fragestellungen zum CPV bleiben offen.    

Autor: Sven Pommeranz, Concept Heidelberg

PS: Sie möchten mehr über die Inhalte des EMA-Entwurfs erfahren? Sehr zeitnah, am 11. Mai 2012, führt Concept Heidelberg die Veranstaltung Masterclass Validierung (QV 25) in Mannheim durch. Dort widmet sich ein eigener Vortrag den neuen Ansätzen im Bereich Prozessvalidierung und Umsetzungsmöglichkeiten werden in einem Workshop erarbeitet.