Auswirkungen des Annex 1 Entwurfs auf die 100% Kontrollen von Parenteralia

Am 20. Dezember 2017 ist der lange erwartete Entwurf des Annex 1 des EU GMP Leitfadens nach zahlreichen Verschiebungen endlich veröffentlich worden. Nachdem die Kapitel Dichtigkeitsprüfung und visuelle Kontrolle von Injektabilia bislang eher kurz behandelt wurden, enthält der Entwurf einige Neuerungen. Neben Absätzen zu den Themen Bördeln [Crimping] und Handling von Vials mit gesetztem Stopfen vor dem Bördeln enthält der aktuell gültige Annex 1 nur zwei Absätze zu den wichtigen Themen Dichtheitskontrolle und Visuelle Inspektion:
Absatz 117 fordert die 100% Dichtigkeits-Prüfung von mittels Schmelzen verschlossenen Behältern, und Absatz 124 beschreibt die Anforderungen an die 100% visuelle Kontrolle von Parenteralia in insgesamt sieben Zeilen.

Im neuen Dokument werden die Behältnisse, die zu 100% auf Dichtheit zu prüfen sind explizit genannt: Ampullen aus Glas oder Plastik (womit auch BFS Behältnisse eingeschlossen sind) wie auch Beutel für LVPs und SVPs (Large bzw. Small Volume Parenterals), die mittels Schmelzen [fusion] verschlossen werden. Für alle anderen Behältnisse sollte ein statistisch basierter Probenahmeplan vorhanden sein. Ganz klar wird die visuelle Inspektion als alleinige Überprüfung der Dichtheit ausgeschlossen.

Behältnisse, die unter Vakuum verschlossen wurden, sollen auf den Erhalt des Vakuum überprüft werden: nach einer vorab festgelegten und geeigneten Dauer und innerhalb der Haltbarkeitsfrist. Unklar an dieser Stelle ist das "und". Auch über den Umfang dieser Überprüfung gibt es keinen Hinweis. Neu ist auch der Hinweis, dass bei der Validierung des Container-/Closure-Systems Transport-Validierungsstudien berücksichtigt werden sollen.

Die Visuelle Kontrolle von Parenteralia ist im Entwurf auf nun immerhin 4 Paragraphen angewachsen (8.26 -8.29). Die Forderung nach einer 100% visuellen Kontrolle ist unverändert (8.26). Allerdings wird auf die Verwendung von Quality Risk Management-Prinzipien zur Bewertung der Kritikalität von Defekten verwiesen. Darüber hinaus soll es eine Defekt-Bibliothek [Defect library] geben, die die Prozess-typischen Defekte enthält. Es sollen unterschiedliche Defekt-Typen festgelegt werden, und die Menge an Fehlern in den einzelnen Kategorien soll mittels Trending überwacht werden. Abweichungen von Prozess-typischen Anzahl an Defekten soll Auswirkung auf den Freigabeprozess der betroffenen Charge haben. Kritische Defekte sollen nach ["..during any subsequent sampling of acceptable containers.."] der 100% visuellen Kontrolle nicht mehr auftreten, da dies den vorhergegangen Kontroll-Prozess in Frage stellt. Dies ist der einzige Hinweis auf eine mögliche AQL-Prüfung als Teil der visuellen Kontrolle, wie sie auch im amerikanischen Arzneibuch USP (Chapter 790 und 1790) gefordert wird. Explizit genannt wird eine AQL Prüfung aber nicht.

Im Absatz zur manuellen visuellen Inspektion liegt der Schwerpunkt auf dem Training bzw. der Qualifizierung der Mitarbeiter der visuellen Kontrolle. Bei der Qualifizierung sollen "wort case" Bedingungen mit bedacht werden, wie die Geschwindigkeit bzw. Inspektionszeit, aber z.B. auch die Ermüdung am Ende einer Schicht. Zu den Pausenzeiten schreibt der Entwurf nur: regelmäßig [frequent].

Auch die vollautomatische visuelle Inspektion hat ihren eigenen Paragraphen erhalten. Hier ist die Validierung des Systems mit bekannten Defekten gefordert, mit einer Sensitivität die gleich oder besser als der Mensch ist. Es bleibt also beim Gold Standard ‚Mensch', gegen den das System validiert werden soll. Das Inspektionssystem soll vor Anlauf [start up] - vermutlich gemeint ist vor der Prüfung einer Charge - auf Funktion [performance] überprüft werden - und auch in regelmäßigen Intervallen. Auch an dieser Stelle ist die Verwendung von "und" nicht selbsterklärend.

Eine Kommentierung ist bis 20. März 2018 möglich. Auf der Webiste der EU-Kommission finden Sie den Originaltext des Annex 1 Entwurfs.