Auswirkungen des neuen Annex 13 auf die Kennzeichnung von IMPs

Wie bereits im Vorfeld berichtet, wurden im Dezember 2017 die finalen "Detailed Commission guidelines on GMP for IMPs for human use" in Annex 13 des EU-GMP-Leitfadens veröffentlicht.

Der bisherige Annex 13 enthält detaillierte Anforderungen und Leitlinien für die Kennzeichnung von klinischen Prüfmustern (investigational medicinal products = IMPs) inklusive einer Zusammenfassung der Kennzeichnungsdetails in Tabelle 1 von Annex 13. Diese Tabelle ist nicht in der Detailed Commission Guideline enthalten und die Anforderungen und Leitlinien für Kennzeichnungen wurden von GMP nach GCP verschoben, da sie jetzt Teil der Verordnung (EU) No 536/2014 (Verordnung für klinische Prüfungen, engl."Clinical Trials Regulation" = CTR) und deren Annex VI sind. Für nicht zugelassene IMPs wurde zum Beispiel angepasst, dass im Falle verblindeter klinischer Studien der Name der Substanz zusammen mit dem Namen des Vergleichspräparats oder des Placebos sowohl auf der Verpackung des nicht zugelassenen IMPs als auch auf der des Vergleichspräparats oder des Placebos erscheinen muss.

Darüber hinaus wurden im Vergleich zum vorherigen Annex 13 einige spezielle Anforderungen in der CTR in Bezug auf die eingeschränkte Kennzeichnung von Primärverpackungen angepasst (z. B. in Fällen, in denen die primäre und sekundäre Verpackung gemeinsam bereitgestellt werden oder in denen kleine primäre Verpackungssysteme wie Blister oder kleine Einheiten wie Ampullen genutzt werden). Laut der CTR muss die Verwendbarkeitsdauer (Verfallsdatum oder Re-Test-Datum, wenn zutreffend), im Format "Monat und Jahr" und auf eine Weise, die Mehrdeutigkeit ausschießt, auf der primären Verpackung angegeben werden.

Zudem ist das Ersetzen von Informationen und die Bereitstellung dieser Informationen auf andere Weise, wie z. B. durch die Nutzung eines zentralen elektronischen Randomisierungssystems oder zentralen Informationssystems, nur in bestimmten Fällen und für bestimmte Informationen erlaubt (zum Beispiel Angaben über den Hauptansprechpartner wie Sponsor, Auftragsforschungsinstitut oder Prüfer).

Im Detail besagt Abschnitt 6.6 "Labelling" der Detailed Commission Guideline folgendes (dies ist keine offizielle Übersetzung der momentan nur in Englisch vorliegenden Guideline):

• Die Kennzeichnung von IMPs sollte den Anforderungen von Kapitel X "Labelling" der CTR entsprechen. Eine Liste der Informationen, welche die Kennzeichnung enthalten soll, ist in Annex VI ("Labelling of IMPs and auxiliary medicinal products") der CTR enthalten. Die Kennzeichnung sollte in einer autorisierten Produktionsstätte vorgenommen werden, welche den Anforderungen von Artikel 61 der CTR entspricht.
• Wenn eine Änderung des Verfallsdatums notwendig ist, sollte ein zusätzliches Etikett am IMP angebracht werden. Dieses zusätzliche Etikett soll sowohl das neue Verfallsdatum als auch die Chargennummer und den Referenzcode für die klinische Prüfung angeben. Es darf das ursprüngliche Verfallsdatum, aus Gründen der Qualitätskontrolle jedoch nicht die ursprüngliche Chargennummer, verdecken. Die Neu-Kennzeichnung sollte von entsprechend geschultem Personal gemäß der GMP-Grundsätze und speziellen Arbeitsanweisungen (SOPs) durchgeführt und von einer weiteren Person geprüft werden. Die zusätzliche Kennzeichnung ist ordnungsgemäß im Chargenprotokoll festzuhalten. Um Fehler zu vermeiden, ist die zusätzliche Kennzeichnung in einem Bereich durchzuführen, welcher von anderen Vorgängen abgegrenzt ist. "Line Clearance" beim Beginn und Ende jedes Vorgangs soll durchgeführt und ein Kennzeichnungsabgleich vorgenommen werden. Alle während des Abgleichs festgestellten Unstimmigkeiten sind vor der Freigabe zu untersuchen und zu klären. Die Neukennzeichnung darf von autorisiertem Personal in Krankenhäusern, Gesundheitszentren oder Kliniken durchgeführt werden, die den Anforderungen von Artikel 61 der CTR entsprechen.

Kapitel X "Labelling" der CTR enthält folgende Informationen darüber, was auf der äußeren (sekundären) Verpackung und auf der direkt mit dem Produkt in Kontakt stehenden (primären) Verpackung erscheinen sollte:

• Nicht zugelassene IMPs und nicht zugelassene AMPs ("Auxiliary Medicinal Products") (Artikel 66, weitere Informationen sind in Abschnitt A & B von Annex VI der CTR enthalten):

(a) Information zur Identifizierung von Kontaktpersonen oder in die klinische Studie involvierte Personen;
(b) Informationen zur Identifizierung der klinischen Studie;
(c) Informationen zur Identifizierung des Arzneimittels;
(d) Informationen bezüglich der Anwendung des Arzneimittels.

Die Informationen auf der primären und sekundären Verpackung sollen die Probandensicherheit und die Verlässlichkeit und Belastbarkeit der in der klinischen Studie gewonnenen Daten sicherstellen. Dabei soll der Aufbau der klinischen Studie berücksichtigt werden, ob es sich um ein IMP oder AMP handelt und ob es sich um Produkte mit besonderen Eigenschaften handelt. Die Informationen auf der primären und sekundären Verpackung müssen klar lesbar sein.

• Zugelassene IMPs und zugelassene AMPs (Artikel 67, weitere Informationen sind in Abschnitt C von Annex VI der CTR enthalten) sollen folgendermaßen gekennzeichnet werden:

(a) gemäß Artikel 66 der CTR (a-d, siehe oben) oder
(b) gemäß Titel V der Richtlinie 2001/83/EC.

Wo die besonderen (im Protokoll genannten) Umstände einer klinischen Studie es erforderlich machen, um die Probandensicherheit oder die Verlässlichkeit und Belastbarkeit der während der klinischen Studie gewonnenen Daten sicherzustellen, müssen auch zusätzliche Einzelheiten zur Identifizierung der klinischen Studie und der Kontaktperson auf der primären und sekundären Verpackung eines zugelassenen IMP erscheinen.

• Nutzung von Radiopharmazeutika als IMPs oder AMPs zur medizinischen Diagnose:

Die Produkte müssen in angemessener Form gekennzeichnet werden, um die Probandensicherheit und die Verlässlichkeit und Belastbarkeit der in der klinischen Studie gewonnenen Daten sicherzustellen (Artikel 68).

• Sprache: die Sprache, in welcher die Information auf dem Etikett verfasst sein muss, bestimmt der betroffene Mitgliedsstaat. Das Arzneimittel darf in mehreren Sprachen gekennzeichnet werden. (Artikel 69)

Die CTR und die Detailed Commission Guideline werden aller Wahrscheinlichkeit nach in der zweiten Hälfte des Jahres 2019 in Kraft treten. Weitere Informationen zu Annex 13 und der Detailed Commission Guideline finden Sie in EurdaLex Volume 4.