Bereits 13 EMA-Berichte wegen Nichteinhaltung der GMP-Bestimmungen in den zwei Monaten

EudraGMDP ist die zentrale Datenbank für die Einhaltung von GMP- und GDP-Bestimmungen. In dieser Datenbank werden die Inspektionsergebnisse veröffentlicht, die von den Aufsichtsbehörden der EU-Mitgliedstaates durchgeführt wurden. Ergibt sich bei der Inspektion, dass der Produktions- oder Vertriebsstandort die GMP- und/oder GDP-Bestimmungen einhält, wird in der Datenbank ein GMP Zertifikat als Hinweis für die anderen Aufsichtsbehörden erteilt. Diese Informationen sind auch für die Öffentlichkeit zugänglich. Ein negatives Ergebnis führt zu einem Bericht wegen Nichteinhaltung der GMP- oder GDP-Bestimmungen (GMP/GDP Non Compliance Report). Im Jahr 2016 wurden bislang noch keine Berichte wegen der Nichteinhaltung der GDP-Bestimmungen veröffentlicht, aber bis Anfang März bereits 13 Berichte wegen der Nichteinhaltung der GMP-Bestimmungen.

Unter den betroffenen Unternehmen befinden sich fünf chinesische, drei französische und zwei spanische Hersteller sowie jeweils ein Hersteller aus Schweden, Rumänien und Polen. Alle Berichte wegen Nichteinhaltung wurden entweder 2016 erstellt (12) oder aktualisiert (1).

Die Ergebnisse hinsichtlich der Nichteinhaltung der GMP-Bestimmungen zeigen deutliche Abweichungen von den GMP-Bestimmungen der EU. Darüber hinaus sind einige Unternehmen in Fälschungen und Datenmanipulationen verwickelt. Dies ist ein Trend, der bei vielen internationalen Inspektionen (z. B. bei Inspektionen der FDA oder WHO) beobachtet werden kann. In den nachfolgenden Ergebnissen werden Beanstandungen hinsichtlich Datenintegrität und Fälschungen hervorgehoben.

MINSHENG GROUP SHAOXING PHARMACEUTICAL CO. LTD, China

Bei der Inspektion wurden insgesamt 18 Mängel entdeckt, davon zwei kritische und vier schwerwiegende: [Kritisch 1] Fälschung der Wirkstoffquelle (Thiamphenicol): Umverpacken, Umetikettieren und Verkauf des von einem nicht GMP-konform herstellenden Unternehmen (Zhejiang Runkang Pharmaceutical Co.Ltd.) erworbenen Wirkstoffs, als ob er aus der eigenen Herstellung käme. [Kritisch 2] Praziquantel, das nach dem chinesischen Arzneibuch hergestellt wurde, wurde als USP-Qualität freigegeben, ohne dass eine vollständige Rückverfolgbarkeit der Prüftätigkeiten vorlag. [Schwerwiegend1] Die Wartung und die Reinigungsvorgänge der für die Herstellung von Praziquantel (Wirkstoff) verwendeten Fertigungslinie wurden als mangelhaft bewertet. [Schwerwiegend 2] Die Rohrleitungskonstruktion einiger Ausrüstungsgegenstände, die für die Herstellung von Praziquantel verwendet wurden, der Umgang mit Änderungen bei diesen Ausrüstungsgegenständen und die Anweisungen für den Transfer des Zwischenprodukts unter Verwendung von Stickstoff wurden als mangelhaft bewertet. [Schwerwiegend 3] Die Schlauchleitungen für die Entnahme des Lösungsmittels wurden nicht gekennzeichnet, wiesen keine Angaben zum Reinigungsstatus auf und wurden auf dem dreckigen Boden eines Bereichs gelagert, der in dem Übersichtsplan des Standorts nicht aufgeführt war. [Schwerwiegend 4] Es gab kein Verfahren für einen Audit Trail und es lag kein wirksamer Audit Trail für die Feststellung von Änderungen oder Löschungen der chromatographischen Rohdaten vor. Die Audit-Trail-Funktion war, einschließlich der Administrator-Profile, für jeden Mitarbeiter der Qualitätskontrolle zugänglich.

DESARROLLOS FARMACÉUTICOS BAJO ARAGÓN, S.L., Spanien

Der Hersteller hat kein Qualitätsmanagementsystem mit angemessenen Kontrollen eingerichtet, um die Genauigkeit und Vollständigkeit der Daten kritischer Aufzeichnungen zu gewährleisten.

S.C. IRCON SRL, Rumänien

Bei der Inspektion wurden 34 Mängel festgestellt, von denen vier kritisch und zehn schwerwiegend waren. Kritische Mängel stehen im Zusammenhang mit dem Qualitätsmanagementsystem, mit Tätigkeiten im Bereich der Qualifizierung/Validierung, der Herstellung und mit den Materialwirtschaftsunterlagen, den Dokumenten und Tätigkeiten des Qualitätskontrolllabors.

Agila Specialties Polska Sp. z o.o, Polen

Bei Agila Specialties wurden 29 schwerwiegende Mängel gefunden, die ein Risiko in Bezug auf die Verunreinigung mit Mikroorganismen und Partikeln darstellen und aufgrund derer die Sterilität des Endprodukts nicht gewährleistet werden konnte. Die meisten dieser Mängel stehen im Zusammenhang mit: 1) Design und Qualifizierung der Heizungs-, Lüftungs- und Klimaanlage, des laminaren Luftströmungssystems und der reinen Bereiche; 2) Reinigung und Wartung der reinen Bereiche; 3) Herstellung und Freigabe von Chargen unter Bedingungen, die die GMP-Anforderungen nicht einhalten; 4) Änderungskontrolle. Im Dezember 2014 wurden an der Heizungs-, Lüftungs- und Klimaanlage der Linien für die Fläschchen und vorgefüllten Spritzen signifikante Änderungen vorgenommen. Von Januar bis Juli 2015 wurden 49 Chargen in diesem Bereich hergestellt, ohne dass nach der Änderung eine Qualifizierung stattgefunden hätte. Während der Inspektion wurde festgestellt, dass: 1) der Druckunterschied zwischen reinen Bereichen der Klasse B und C normalerweise unter 10 Pa lag (wirksam < 0 Pa) und der Alarm (elektronisch generiert, nach der Änderung des Systems nicht validiert) bei 0 Pa und nach einer Umkehr der Strömungsrichtung auslöste; 2) das laminare Luftströmungssystem die Anforderungen aus Anhang 1 nicht erfüllt hat; 3) die Prüfung der maximal zulässigen Partikelzahl "im Betriebszustand" nicht ordentlich funktionierte; 4) der technische Zustand der reinen Bereiche und der Ausrüstung zeigten, dass keine richtige und regelmäßige Wartung stattgefunden hat. In den reinen Bereichen der Klasse A/B wurde festgestellt, dass der Arm einer Maschine zum Befüllen von vorgefüllten Spritzen kontaminiert war und dass schwierig zu reinigende Ausrüstungsgegenstände ohne richtige Beschreibungen (SOPs) platziert wurden. In Klasse C wurden beispielsweise zerbröckelnde Isolierungen der Rohrleitungen vorgefunden sowie sich ablösendes Teflon an den Anschlüssen von Tanks und Pumpen, fehlende Kennzeichnungen und mit schmutzigen Geräten vermischte saubere Geräte und angeschlagene Glaszubehörteile; 5) das Filtrationsverfahren nicht vollständig validiert war und im Routineverfahren eine am Filter zu verwendende Druckdifferenz nicht aufgezeichnet wurde; 6) bei einem Gefriertrockner, der unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet hat, die Bestätigung der Klasse A fehlte; 7) Design, Installation und Verwendung des Stickstoffsystems keine Dichtheit garantierten und die Kontamination des reinen Mediums verursachen konnten.

HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD., China

Diese Inspektion wurde im Rahmen des CEP-Dossiers für die Herstellung von Metronidazol R1-CEP 2007-309-Rev 01 durchgeführt. Bei der Inspektion wurden insgesamt 24 Mängel in Bezug auf die GMP-Bestimmungen der EU festgestellt. Einer dieser Mängel wurde als kritisch eingestuft. Er bezog sich auf das Qualitätssicherungssystem des Unternehmens für die Herstellung von Metronidazol. Zehn Mängel wurden als schwerwiegend eingestuft und betrafen: Qualitätssicherung, Dokumentation, Lieferantenqualifizierung, Datenintegrität, Umgang mit Abweichungen von der Spezifikation, Qualitätskontrolle, Validierung computergestützter Systeme, Änderungskontrolle.

HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. (Einrichtung 428), China

Die Einrichtung des Unternehmens an dem Standort in 428 Yishui North Road, Fengshan Town, Luotian County, Huanggang City, Hubei Provinz, China wurde einer Stichprobenkontrolle unterzogen, da der Standort im CEP 2001-450 Metronidazole als Hersteller eines Zwischenprodukts aufgeführt war. Das Unternehmen hat bei seiner Einführung klar zum Ausdruck gebracht, dass es nicht die EU-GMP-Vorschriften befolgt. Es wurden die folgenden Feststellungen gemacht und zusammen als kritisch eingestuft: a. Die Fertigungsstätte und ihre Ausrüstungsgegenstände wurde in einem verheerenden Zustand vorgefunden. b. Dicke Schichten an Staub und Produkt zeigten, dass weder die Einrichtung noch die Ausrüstung gereinigt wurde, was zu einer extremen Gefahr der Kreuzkontamination führt. c. Der extrem schlechte Zustand der Einrichtung und der Ausrüstung zeigte, dass keine Wartung durchgeführt wurde. d. Bei fast keinem der Produkte wurde eine Kennzeichnung gefunden. e. Es konnte keine Dokumentation zur Chargenherstellung gefunden werden. Verweis: Teil II der Guten Herstellungspraxis der EU wird in der Einrichtung nicht umgesetzt.

SAS JARMAT " LABORATOIRE ADP ", Frankreich

Die Ausgangsstoffe, die an dem Standort umgepackt werden, waren für Apotheken der Europäischen Gemeinschaft gedacht. Von dem Standort aus wurde nicht die Industrie beliefert. Insgesamt wurden 21 Mängel festgestellt, darunter drei kritische und fünf schwerwiegende: [Kritisch 1] Es wurde eine große Verwechslungsgefahr bei den Umverpackungsvorgängen festgestellt. [Kritisch 2] Es wurde eine große Kontaminationsgefahr bei den Umverpackungsvorgängen von Stoffen festgestellt, die eine hohe pharmakologische Wirkung oder Toxizität aufweisen. [Kritisch 3] Die Wirkstoff- und Hilfsstoffchargen wurden nicht gemäß den Arzneibuch-Spezifikationen analysiert. [Schwerwiegend 1] Die Freigabe von Wirkstoffchargen war mangelhaft, insbesondere da die Aufzeichnungen zur Chargenherstellung fehlten. [Schwerwiegend 2] Bei der Probennahme wurden verschiedene Kontaminationsgefahren festgestellt, insbesondere der Kreuzkontamination. [Schwerwiegend 3] Das Management von Wirkstofflieferanten war mangelhaft, insbesondere angesichts des Fehlens einer schriftlichen Bestätigung (written confirmation). [Schwerwiegend 4] Bei den Verpackungsvorgängen wurden verschiedene Kontaminationsgefahren festgestellt, insbesondere der Kreuzkontamination. [Schwerwiegend 5] Die Übermittlung von Informationen an die Apotheken war unvollständig und verwirrend, insbesondere in Bezug auf die Analysen, die tatsächlich an dem Standort durchgeführt wurden. Die Beobachtungen gelten auch für Hilfsstoffe, die unter den gleichen Bedingungen wie Wirkstoffe umverpackt und vertrieben werden.

Svenska Bioforce AB, Schweden

Es wurden 42 Mängel bei der Inspektion festgestellt. Keiner der Mängel war kritisch, aber 17 waren schwerwiegend. Die 17 schwerwiegenden Mängel bezogen sich auf die Chargenzertifizierung, die Produktqualitätsüberprüfung, das Änderungsmanagementsystem, das System zur Handhabung von Abweichungen, die Management-Verantwortung, die Schulung, Räumlichkeiten und Ausrüstung, die Dokumentation, Linienabnahme, Qualitätskontrolle, Beschwerdebehandlung und Reinigungsvalidierung. Nach der Umsetzung von CAPA ist eine erneute Inspektion erforderlich, um zu überprüfen, ob das pharmazeutische Qualitätssystem die Anforderungen der GMP-Bestimmungen der EU erfüllt.

CARGILL FRANCE, Frankreich

Insgesamt wurden 14 Mängel festgestellt, darunter ein kritischer und vier schwerwiegende. [Kritisch] Der Umgang mit den halbfertigen Chargen und die Mischvorgänge waren mangelhaft und die Konformität der abschließenden Chargen mit den Spezifikationen, insbesondere mit den Spezifikationen des Europäischen Arzneibuches, konnten nicht gewährleistet werden. [Schwerwiegend 1] An dem Standort wurden ohne Genehmigung der französischen Arzneimittelbehörde ANSM Wirkstoffe hergestellt. [Schwerwiegend 2] Die Änderungskontrolle hinsichtlich des Weglassens eines Filtrationsschritts im Herstellungsprozess des Wirkstoffes war mangelhaft. [Schwerwiegend 3] Die Herstellung des Wirkstoffes erfolgte nicht unter Verwendung von übergeordneten Anweisungen hinsichtlich der Herstellung (master production instructions) und es wurden keine Aufzeichnungen der Chargenherstellung erstellt. [Schwerwiegend 4] Vor Freigabe des Wirkstoffes für den Vertrieb wurden die Aufzeichnungen der Chargenherstellung kritischer Prozessschritte nicht überprüft. Sieben Beobachtungen bezogen sich auf die fehlende Rückverfolgbarkeit, auf Kontaminationsgefahren durch mangelnde Sauberkeit im Produktionsumfeld, den sehr schlechten Zustand der Produktionsausrüstung und auf mangelhafte Reinigungsverfahren für die Ausrüstung. Die Beobachtungen der Inspektion gelten auch für die Herstellung pharmazeutischer Hilfsstoffe und Ausgangsmaterialien, die als Bestandteile in Kosmetika und Medizinprodukten verwendet werden sollen und die unter denselben Bedingungen wie die Wirkstoffe hergestellt werden.

FARMA MEDITERRANIA, S.L., Spanien

Kritische Mängel a) Fehlen eines wirksamen pharmazeutischen Qualitätssicherungssystems. b) Freigabe von Arzneimittelchargen, die ohne Ausfüllen aller Herstellungsdokumente, ohne Kontrolle durch die Qualitätssicherungsabteilung und ohne die Genehmigung des technischen Direktors hergestellt wurden. c) Verwendung von nicht qualifizierten chromatografischen Ausrüstungsgegenständen mit Betriebsstörungen und von einem unvalidierten computergestützten Managementsystem bei der Qualitätskontrolle. Als Folge kann die Integrität, Zuverlässigkeit, Aktualität, Originalität und Authentizität der erhaltenen Daten nicht garantiert werden. d) Übertragung einiger der abschließenden analytischen Qualitätskontrollen von Arzneimitteln auf einen Dritten, ohne die Kontrollmethoden auf angemessene Weise zu übertragen und ohne die Genehmigung der zuständigen Gesundheitsbehörde. e) Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung von Verfahren, die nicht angemessen validiert wurden oder die nicht regelmäßig revalidiert wurden. f) Annahme von Ergebnissen wiederholter analytischer Kontrollen und Sterilitätstests fertiger Arzneimittel, ohne eine ausführliche Untersuchung zur Feststellung der Ursachen eines vorherigen außerhalb der Spezifikation liegenden Ergebnisses durchzuführen. g) Obwohl die Sichtkontrolle eines injizierbaren Arzneimittels eine hohe Menge an kritischen Qualitätsmängeln aufzeigt (das Vorliegen sichtbarer Partikel) werden keine Abweichungsverfahren eingeleitet und es findet keine Untersuchung statt. c) Keine Durchführung einer Qualitätskontrolle an den statistischen Stichproben von Einheiten injizierbarer Arzneimittel, die die Sichtkontrolle bestanden haben. Schwerwiegende Mängel: a) Keine Durchführung der jährlichen Qualitätsproduktüberprüfung hergestellter Arzneimittel. b) Abweichungen im Herstellungsprozess werden nicht angemessen und ausführlich untersucht; c) Die Simulation des aseptischen Herstellungsprozesses wird nicht alle sechs Monate durchgeführt und die bei dieser Simulation verwendeten Proben werden nicht bei der richtigen Temperatur inkubiert. c) Die Luftaufbereitungsanlage in Herstellungsbereichen ist nicht ordnungsgemäß qualifiziert, da sie nur "im Ruhezustand", aber nicht "im Betriebszustand" überprüft wird. e) Arzneimittel werden ohne die vollständige Einhaltung der Bedingungen hergestellt, die in dem Zulassungsdossier beschrieben wurden und/oder ohne Durchführung aller festgelegten Prozesskontrollen. f) Die Herstellungs- und Qualitätskontrollunterlagen jeder Charge der hergestellten Arzneimittel werden nicht richtig abgelegt. g) Die Einrichtungen wurden ohne die Genehmigung der zuständigen Gesundheitsbehörde in beträchtlichem Umfang geändert. h) Der Test der Wachstumsförderung der Nährmedien, der bei der Sterilitätsprüfung, bei der Simulation des aseptischen Herstellungsprozesses oder bei der Umgebungskontrolle kritischer Herstellungsbereiche verwendet wird, wird nicht durchgeführt. h) Es werden nicht alle Spezifikationsparameter für Rohstoffe analysiert, die bei der Herstellung verwendet werden.

Chengdu Okay Pharmaceutical Co. Ltd., China

Bei der Inspektion wurden insgesamt 21 Mängel entdeckt, davon fünf kritische und zehn schwerwiegende. Die kritischen Mängel wurden in der Qualitätskontrollabteilung festgestellt, einschließlich bei der Berechung von Verunreinigungen von Diosmin und es gab keine Aufzeichnungen des (als Referenz verwendeten) Standards für den internen Prüfstandard. Die Datenintegrität war auch nicht garantiert. Die Ergebnisse passten nicht zu den in der Herstellungsabteilung vorgelegten Messmethoden. Die Zustände in den reinen Bereichen waren für das Endprodukt nicht annehmbar. Schwerwiegende Mängel: Prüfung des Endprodukts: Falscher Rechenweg zur Berechnung der Verunreinigungen und des Diosmin-Gehalts. Es gab keine Aufzeichnungen eines innerbetrieblich zubereiteten HPLC-Standards. Es gab keine Bestätigung der Bedingungen der HPLC-Analyse. Computergestützte Systeme - Dokumentation und Kontrolle: Es wurde im HPLC-System eine Änderung der Methode festgestellt, ohne dass die vorherige Methode gespeichert wurde. Es gab keine Logins und keine Passwörter für das HPLC-System und kein Verfahren, das den Zugang zum HPLC-System genehmigt. Es gab kein Register der Personen mit authorisiertem Zugang zum HPLC-System. Auf ein und demselben Rechner waren zwei verschiedene Arten HPLC-Software installiert. Herstellungsdokumentation: Die vorgelegten Messmethoden des pH-Werts während des Inspektionszeitraums waren für die in dem Chargenprotokoll aufgezeichneten Werte unzureichend. Räumlichkeiten: Das rohe Diosmin wurde in einem Bereich getrocknet, der für das Entladen aus dem Trockner nicht die geeigneten Bedingungen aufwies. Qualifizierung der Ausrüstung: Einige Daten der Qualifizierung des Heizungs-, Lüftungs- und Klimaanlagensystems waren gefälscht. Die schwerwiegenden Mängel wurden unter anderem in folgenden Bereichen festgestellt: im Lager, in der Herstellungsdokumentation und im Herstellungsbereich.

Dongying Tiandong Pharmaceutical Co., Ltd., China

Dieser ernstzunehmende Non-Compliance-Bericht bezieht sich auf einen Produktionsstandort für Heparin. Französische Inspektoren fanden 2 kritische und 3 schwerwiegende Abweichungen. Heparin-Produktionsstandorte waren in einem der größten Fälschungs-Skandale beteiligt. Deshalb ist es beunruhigend, dass wieder kritische Abweichungen in der Produktion von Heparin gefunden wurden.

THERAVECTYS - VILLEJUIF, France

In diesem Fall ist ein Standort für die Herstellung klinischer Prüfpräparate betroffen. Insgesamt wurden 45 Mängel entdeckt; darunter waren fünf kritische Mängel und 17 schwerwiegende. In dem Bericht der Agentur sind die folgenden kritischen Mängel bei der sterilen Herstellung aufgelistet:

1) Die Anwendung einer Standardarbeitsanweisung für Ausnahmen bei Herstellungsvorgängen, die nicht mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis übereinstimmt. Media Fills erfolgten beispielsweise mit nicht qualifizierter Ausrüstung.
2) Das Fehlen eines Probenahmebereichs für eingehendes Material und der systematischen Nutzung im Quarantänestatus für Herstellungsvorgänge.
3) In Reinräumen der Klassen A und B waren keine Rationale für das Partikelmonitoring und das mikrobiologische Monitoring festgelegt und keine angemessenen Maßnahmen in Bezug auf die Messpunkte hinsichtlich der Warn- und Aktionsgrenzen.
4) Es war kein Plan für die Qualifzierung der Reinräume festgelegt und die Klassifizierung der Reinräume erfüllte nicht die Anforderungen der ISO14644.
5) Einige analytische Methoden und Prozesse waren nicht für die klinische Prüfung validiert. EudraCT: ISO 2015-000845:-21.

Alle Berichte wegen der Nichteinhaltung mit den Einzelheiten, den Anschriften der Einrichtungen und den betroffenen Produkten können in der EudraGMDP-Datenbank eingesehen werden.