Berücksichtigung von Kovariaten in randomisierten klinischen Studien

Die FDA hat einen neuen Leitfaden zusammen mit einem Leitfaden-Snapshot herausgegeben, der die aktuellen Überlegungen der Behörde bezüglich der Einbindung von Kovariaten bei der statistischen Analyse von randomisierten klinischen Studien beschreibt. Sponsoren sollten Kovariaten, die stark mit einem Ergebnis in einer klinischen Studienpopulation assoziiert sind, in der Baseline berücksichtigen. Nach Angaben der Agentur steht die neue Leitlinie im Einklang mit der ICH-Leitlinie E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials.

Lineare und nichtlineare Modelle

Unter Kovariatenanpassung versteht man die Verwendung von Informationen, die vor dem Zeitpunkt der Randomisierung an einem Probanden gemessen wurden, um Behandlungseffekte zwischen randomisierten Gruppen zu schätzen und zu testen. "Es ist wünschenswert, in klinischen Studien eine Population zu untersuchen, die die Variabilität der Zielpopulation widerspiegelt, doch kann es dadurch schwieriger werden, einen Behandlungseffekt zu erkennen. Die Kovariatenanpassung ermöglicht die Einbeziehung vorab festgelegter prognostischer Faktoren oder Faktoren, die den wahrscheinlichen Ausgang einer Krankheit oder eines Leidens vorhersagen, in die statistische Analyse und kann zu engeren Konfidenzintervallen und einer größeren statistischen Aussagekraft beim Nachweis von Behandlungseffekten führen" (Übers. der Red.), heißt es in der Leitlinie.

In der FDA-Leitlinie werden allgemeine Empfehlungen für die Durchführung der Kovariateneinbindung anhand linearer und nichtlinearer Modelle erörtert. Die Kovariatenanpassung unter Verwendung dieser Modelle kann zur Verbesserung der statistischen Effizienz eingesetzt werden.

• Bei linearen Modellen führt die Anpassung für prognostische Ausgangskovariablen häufig zu einer verbesserten Genauigkeit, indem die Restvarianz verringert wird. 
• Bei der Anpassung für Kovariaten auf der Grundlage nichtlinearer Regressionsmodelle ergeben sich zusätzliche Überlegungen, da die Einbeziehung von Baseline-Kovariaten in ein Regressionsmodell den geschätzten Behandlungseffekt verändern kann.

Die Leitlinie finalisiert den am 21. Mai 2021 veröffentlichten Entwurf der Leitlinie mit demselben Titel. Zu den Änderungen im Vergleich zum Entwurf gehören aktualisierte und klarere Empfehlungen zur Berechnung von Standardfehlern, zur stratifizierten Randomisierung, zu Wechselwirkungen zwischen Behandlung und Kovariate sowie zu zusätzlichen Methoden.

Weitere Informationen finden Sie in der FDA Guidance Adjusting for Covariates in Randomized Clinical Trials for Drugs and Biological Products.