Betrug und schwere GMP-Verstöße bei Wirkstoffherstellern in Indien und China

Die Non-Compliance Reports der Eudra-GMDP-Datenbank der European Medicines Agency (EMA) sind gewissermaßen das europäische Gegenstück der Warning Letters der FDA. Diese Reports werden dann verfasst und in die Datenbank gestellt, wenn nach einer GMP-Inspektion bei Wirkstoff- oder Arzneimittelherstellern durch Vertreter europäischer Überwachungsbehörden ernsthafte GMP-Mängel festgestellt werden. Für die betroffenen Firmen haben sie, ähnlich wie die Warning Letters, ernsthafte Konsequenzen wie z.B. die Aberkennung des GMP-Zertifikats oder Produktrückrufe.

Zwei Ende letzten Jahres erteilte Non-Compliance Reports betreffen Wirkstoffproduktionsstandorte in China und Indien.

Bei dem chinesischen Hersteller "Minsheng Group Shaoxing Pharmaceutical Co. Ltd". fanden die GMP-Inspektoren der französischen Überwachungsbehörde 2 kritische und 4 "major"-Verstöße. Zusammengefasst lauten diese wie folgt:

• Fälschung der Herkunft von Ausgangsstoffen. Diese vermeintlich inhouse hergestellten Ausgangsmaterialien stammten in Wirklichkeit von einem nicht GMP-konform produzierenden externen Lieferanten und wurden entsprechend umverpackt und umetikettiert (kritischer Mangel).
• Der gemäß dem chinesischen Arzneibuch hergestellte Wirkstoff wurde fälschlicherweise und absichtlich als USP-Qualität freigegeben; entsprechende Prüfungen waren nicht nachvollziehbar (kritischer Mangel).
• Reinigungs- und Wartungsarbeiten an der Produktionslinie waren unzureichend (major).
• Unzureichendes Equipment-Design (Rohrleitungen); Transfer von Zwischenprodukt unter Stickstoff nicht GMP-konform; Änderungsmanagement in Bezug auf Ausrüstung/Ausrüstungsgegenstände nicht GMP-konform (major).
• Schlauchleitungen lagen auf dem schmutzigen Boden in einem Bereich, der nicht auf dem Übersichtsplan des Standorts verzeichnet war. Sie waren nicht gekennzeichnet in Bezug auf ihren Verwendungszweck und Reinigungsstatus (major).
• Audittrail-Funktion im Chromatographiesystem deaktiviert; keine Verfahrensanweisung zum Audittrail vorhanden (major).

Die Inspektion des chinesischen Herstellers, durchgeführt von der französischen Überwachungsbehörde, erfolgte übrigens im Rahmen des Prä-Qualifizierungsprogramms der WHO, d.h. auf ausdrücklichen Wunsch des Herstellers im Rahmen seines Antrags auf Aufnahme seiner Produkte in die WHO-Liste präqualifizierter pharmazeutischer Wirkstoffe.

Die Inspektion bei der indischen Firma "AstraZeneca Pharma India Ltd."  erfolgte durch Inspektoren der schwedischen Überwachungsbehörde. Nachfolgend in der Zusammenfassung die gefundenen GMP-Verstöße:

• Der Herstellungsprozess des Wirkstoffs war nicht ausreichend validiert (major).
• Dokumentationsroutine war nicht GMP-konform (major).
• Datenintegrität war nicht gewährleistet (major).
• Design und Wartung der Ausrüstung/Ausrüstungsgegenstände war unzureichend (major).

Die bei den beiden Produktionsstätten gefundenen GMP-Verstöße betreffen grundlegende GMP-Anforderungen für die Herstellung von Wirkstoffen, wie sie bereits seit 16 Jahren in der ICH Q7-Leitlinie bzw. dem EG GMP-Leitfaden festgelegt sind. Leider stoßen Inspektoren europäischer Überwachungsbehörden, des EDQM und der FDA immer wieder und vor allem bei indischen und chinesischen Standorten auf diese Art von GMP-Mängel.