Chinesische Heparin-Hersteller erneut in Fälschungsverdacht und GMP-Verstöße verwickelt

Der Heparin Skandal hat die Regularien und die GMP Überwachung von Wirkstoffhersteller so verändert, wie kein anderer Fall in den letzten 20 Jahren. Um so erstaunlicher ist es, dass ein neuer Verdachtsfall von Heparin-Fälschung bei einem Hersteller in China entdeckt wurde.

2008 verursachte gefälschtes Heparin aus China den Tod von 81 Menschen und 785 schwerwiegende Erkrankungen. Nach einer umfangreichen Ursachensuche wurde der Grund für die vielen Toten und Erkrankungen identifiziert. Die Verunreinigung war ein übersulfatiertes Derivat von Chondroitinsulfat. Übersulfatiertes Chondroitinsulfat ist kein natürliches Molekül. Es kostet in der Herstellung einen Bruchteil von echtem Heparin und ähnelt seine in-vitro Eigenschaften nach. Man kann daher davon ausgehen, das die Fälschung sicherlich absichtlich war und kein versehentlicher Fehler in der Herstellung. Chargen von Roh-Heparin wurden zu 2 bis 60% mit der gefälschten Substanz gestreckt.  Das Motiv für die Fälschung war eine Kombination aus Gewinnmaximierung und einen Mangel an Schlachtschweine in China.

Eine umfangreiche Untersuchung des US-Congress identifizierte Schwächen bei den GMP Inspektion durch die FDA. Der US-Congress entdeckte, dass die Häufigkeit der Inspektionen nicht die war, die nach FDA internen Standards erforderlich ist. Als Konsequenz des Skandals ergriff die FDA mehrere Maßnahmen. Unter anderem eröffnete die FDA Büros in Indien und China und startete eine Reihe von neuen regulatorischen Initiativen. Auch in der EU hat der Heparin Skandal die Regulierung und Inspektionen beeinflusst. Die sogenannte Counterfeit Directive, die GDP Guidelines und Änderungen im EU-GMP-Leitfaden (insbesondere bzgl. der Lieferantenqualifizierung) wurden erheblich vom Heparin-Fall beeinflußt. Heute sind Arzneimittelhersteller verpflichtet, die GMP-Compliance von jedem Wirkstoffhersteller zu kontrollieren.

Es war deshalb eine Überraschung, als französische Inspektoren kürzlich bedenkliche Details bei der Firma Dongying Tiandong Pharmaceutical Co., Ltd., No. 1236, Nan-er Road, Dongying City, Shandong Province, in China entdeckten. Im Non-Compliance Report, der in der EudraGMDP Datenbank veröffentlicht wurde, stand: Insgesamt wurden während der Inspektion 10 Abweichungen festgestellt, darunter 2 kritische und 3 schwerwiegende:

[Critical 1] PCR results of Crude Heparin showing the presence of ruminant DNA received from approved suppliers were manipulated. There was no evidence that the samples retested came from the same batch tested initially;
[Critical 2] The quality system implemented by the company for ensuring the full traceability of crude Heparin was identified as very weak: e.g., the traceability from slaughterhouses/abattoirs was not available and not assessed during the audits of the suppliers (lack of supporting documents for the received lots)"

Die Inspektoren fanden heraus, dass 7 Chargen von rohem Heparin, die 2014 und 2015 empfangen wurden, trotz OOS-Ergebnissen für die Herstellung von fertigen Wirkstoffen benutzt wurden ohne jegliche Ursachensuche. Neue Lieferanten von rohem Heparin waren nicht systematisch qualifiziert worden, um die Qualität des Produktes sicherzustellen. Aufgrund dieser Vorkommnisse, veröffentlichte die EMA einen GMP Non-Compliance Report am 25. Februar 2016. Auch das CEP 2005-258 wurde ausgesetzt. Arzneimittelhersteller, die Heparin von Dongying Tiandong Pharmaceuticals beziehen, sollten einen Rückruf ihrer Chargen basierend auf einer Risikoanalyse in betracht ziehen.

Quelle: GMP Non-Compliance Report Dongying Tiandong Pharmaceutical