Clean-Up Phase und Erholzeit - gibt es einen Unterschied?

Bei der Planung und dem GMP-gerechten Betrieb von Reinräumen und deren Lüftungssystemen gelten mit dem neuen Annex 1 und der ISO 14644 Reihe detaillierte Guidelines. Dennoch, oder gerade deswegen, gibt es in der Praxis häufig die Frage nach der "Erholzeit" und der geforderten "Clean-Up Phase". Sind dies unterschiedliche Anforderungen, oder die selben? Gelten diese nur für sterile oder auch für nicht-sterile Arzneimittel? Müssen diese in operation oder at rest gemessen werden?

Clean-Up Phase

Die Bestimmung der Clean-Up Phase ist eine Forderung des Annex 1. Sie ist definiert als die Zeit, die vergeht, bis die Lüftungsanlage die Partikelkonzentration im Betriebszustand "in operation" auf auf den Grenzwert der Partikelkonzentration für den Betriebszustand "at rest" gereinigt hat. Demzufolge wird die Clean-Up Time beginnend im Betriebszustand "in operation" gemessen und endet im Betriebszustand "at rest". Die Vorgabe ist, dass die Clean-Up Phase kleiner als 20 Minuten ist.

Der Annex 1 gilt für die Herstellung von sterilen Arzneimitteln, kann aber auch bei der Herstellung anderer Formen Anwendung finden. Dies ist auch äußerst sinnvoll. Denn gerade bei der staubigen Herstellung von z. B. festen Arzneiformen ist die Vermeidung der Kreuzkontamination bei einem Produktwechsel essentiell. Neben der Reinigung der Herstellausrüstung müssen auch die Räumlichkeiten und die Luft in den Räumen gereinigt werden, bevor ein neues Produkt produziert wird. Also muss bekannt sein, wie lange das Lüftungssystem benötigt, wieder den sauberen (at rest) Zustand zu erreichen. Bestimmt wird die Clean-Up Phase für Räumlichkeiten der Reinheitsklassen B, C und D (nicht für Zone A) sowie in den nichtsterilen Fertigungsbereichen, soweit sinnvoll (Risikoanalyse bzw. Contamination Control Strategy).

Neben der Reinigungsvalidierung ist die Einhaltung der Clean-Up Phase nach Produktwechsel also ein Teil der Antwort auf die Frage eines GMP-Inspektors: "Wie verhindern Sie Kreuzkontamination?"

Erholzeit

Die Erholzeit ist eine Forderung der ISO Norm 14644. Die Prüfung der Erholzeit wird durchgeführt, um zu bestimmen, ob der Reinraum in der Lage ist, nach kurzer Beaufschlagung durch eine Quelle von luftgetragenen Partikeln innerhalb einer begrenzten Zeitspanne wieder zu ihrer festgelegten Reinheitsklasse zurückzukehren. Diese Prüfung wird für turbulenzarme Verdrängungsströmung dabei nicht empfohlen (wie für die Clean-Up Phase, s. oben). Die Erholzeit wird also im Zustand at rest gemessen, nachdem eine Partikelmenge zugegeben worden ist. Die Erholzeit liefert auch Informationen zu den Verriegelungszeiten in Schleusen. Sie wird also nicht nur auf die Produktionsräume empfohlen, sondern für alle Räume mit turbulenter Verdünnungsströmung. Eine Vorgabe für eine Erholzeit ist normativ nicht gegeben, jeder Betreiber ist verpflichtet eine Erholzeit zu definieren. Auch ist kein zeitliches Intervall für Messung der Erholzeit vorgegeben, sondern sie wird bei der Erstqualifizierung (Klassifizierung) durchgeführt und wird wiederholt bei einer Veränderung im Raum oder der Luftwechselzahl.

Da beide Messungen komplett verschieden sind, sind Messungen von sowohl der Erholzeit als auch die Clean-up Phase durchzuführen.