Cross Contamination: hilfreiche Informationen für die Berechnung von ADE-/PDE-Werten

Auf den Wunsch der Industrie, für gewisse Produkte (certain products) keine generelle Forderung nach dedizierten Anlagen zu fixieren, haben die Behörden inzwischen reagiert. Mit den Neuerungen in den Kapiteln 3 und 5 des EU-GMP Leitfadens und insbesondere mit der neuen EMA Guideline zur wissenschaftlich basierten Festlegung von Grenzwerten fällt die alte 10 ppm Regelung (wir berichteten).

Für Substanzen, für die kein niedrigster Schwellenwert bekannt ist, ab der keine kritischen Effekte auftreten oder für die nicht nachgewiesen werden kann, dass unter die PDE-basierte Grenze (permitted daily exposure) gereinigt werden kann, ist eine Dedizierung der Anlagen vorgeschrieben. Gewisse Produktklassen sind aber weiterhin davon ausgenommen, wie z.B. die Antibiotika der beta-Lactam Gruppe (News zur finalen FDA Guidance). Hier sind shared facilities auch weiterhin nicht möglich.

Zur Berechnung des PDE-Wertes wird der NOEL durch verschiedene Korrekturfaktoren geteilt. Der NOEL (no-observed-effect-level) ist hierbei die höchste Dosis, bei der aus wissenschaftlichen Studien bekannt ist, dass kein kritischer Effekt auftritt. Die Korrekturfaktoren dienen der Umrechung von Daten aus Tierversuchen, gleichen Unterschiede verschiedener Bevölkerungsgruppen oder drücken die Kritikalität eines Effekts aus.

Aber sowohl bei der Suche oder Bestimmung des NOELs als auch bei der Festlegung der Korrekturfaktoren treten in der Praxis ganz erhebliche Probleme auf. Hier wird man in vielen Fällen um die Hinzuziehung eines toxikologischen Sachverständigen nicht herum kommen, um eben tatsächlich den gewünschten wissenschaftlich basierten Ansatz belegen zu können. Dennoch gibt es Dokumente und Datenbanken, die bei der Verwendung der PDE-Formel der EMA hilfreich sein können:

• FDA Dokument mit Konversionsfaktoren Tier zu Mensch (Mittlere Spalte, Tabelle 1, Seite 7)
• Zugang zu einer Reihe von Datenbanken, kostenpflichtig; nicht nur für Pharmazeutika, sondern für Chemikalien allgemein)
• Amerikanische Arzneimittelliste: Physician's desk Reference
• EMA EU Public Assesment Reports für Medikamente