Das neue Reflection Paper der EMA zu API Starting Materials

Nach der Guideline ICH Q11"Development and Manufacture of Drug Substances (chemical entities and biotechnological/biological entities)"  muss im Zuge der Entwicklung eines Arzneimittels diejenige chemische Substanz festgelegt werden, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung des Wirkstoffs dient. Dieses "Starting Material" markiert den Punkt im Syntheseweg, von dem an GMP-Bedingungen gelten. Das Kriterium zur Definition eines Starting Material ist laut ICH Q11, dass in seinem molekularen Aufbau bereits ein eindeutiges Strukturmerkmal des späteren Wirkstoffs enthalten sein muss. Die weiteren Ausführungen in Kapitel 5 der ICH Q11 Guideline zum Starting Material sind allerdings nicht so eindeutig, dass es in den Monaten seit dem Erscheinen dieser Leitlinie nicht zu Missverständnissen und Fehlinterpretationen gekommen wäre. Vielmehr sind unterschiedliche Auffassungen der Antragsteller und der die Anträge bearbeitenden Assessoren der Zulassungsbehörden nahezu die Regel.

Diese Situation hat die EMA dazu bewogen, ein Dokument mit dem Titel "Reflection paper in the requirements for selection and justification of starting materials for the manufature of chemical active substances" zu veröffentlichen. Dieses Papier erschien am 10. Oktober diesen Jahres auf der Webseite der Behörde und versucht, eine Klarstellung hinsichtlich der Auswahl von Starting Materials für synthetische und halbsynthetische Wirkstoffe sowie hinsichtlich der Begründung für eine solche Auswahl zu erreichen. In insgesamt 11 Anmerkungen, sog. "explanatory notes" beschreibt die Behörde, was sie von den Antragstellern einer Arzneimittelzulassung erwartet. Nachfolgend einige Beispiele:

• Der angegebene Syntheseweg sollte soviele Syntheseschritte enthalten, dass daraus die Bildung des wirksamen Prinzips der Wirksubstanz klar und eindeutig hervorgeht. Kurze Syntheserouten in Verbindung mit dem Argument, dass das wirksame Strukturelement im Molekül ja schon vorhanden ist, werden normalerweise nicht akzeptiert.
• Es ist detailliert zu beschreiben, wie die Kontrollen qualitätskritischer Syntheseschritte durchgeführt werden.
• Alle für synthetische Starting Materials beschriebene Grundsätze gelten auch für halb-synthetische SMs.
• Änderungen im Syntheseschema sind stets hinsichtlich ihres Einflusses auf die Qualität des Wirkstoffs zu bewerten.
• Eine Erklärung, dass ein Starting Material kommerziell verfügbar ist, reicht nicht aus für die Begründung seiner Auswahl

Inwieweit dieses Dokument der EMA zur Klärung von Missverständnissen zwischen Antragstellern und Zulassungsbehörden beiträgt, wird die Zukunft zeigen.

Hinweis: Auf der 17. APIC Konferenz am 5. - 7. November 2014 in Wien erhalten Sie Informationen zu diesem Thema aus erster Hand von einem Vertreter der europäischen Behörde EMA. Zudem wird aus Industrie Sicht die Auswahl von Starting Materials anhand von Beispielen erläutert.