Der Einfluss von Gerätewechsel auf die Prozessvalidierung

In einer vorherigen News konnten Sie bereits über die Reinigungsprobleme bei einem US-amerikanischen Pharmaunternehmen lesen. Der Warning Letter bietet aber noch mehr Informationen - auch hinsichtlich Prozessvalidierung.

Mit Hinweis auf 21 CFR 211.100 (b) kritisiert die FDA ein mangelhaftes Change Management System bei der Änderung der Mischgröße, der Formulierung und bei der Herstellung selbst. Chargen, die mit geänderten Prozessen gefertigt wurden, wurden nicht in ein Stabilitätsprogramm aufgenommen.

Mit Hinweis auf die Vermeidung von Kontaminationen wechselte die Firma ihre Ausrüstung. Dieser Wechsel wurde nicht hinsichtlich des bisher validierten Prozesses bewertet. Beispielhaft nennt die FDA eine Charge, die nach dem Wechsel gefertigt wurde und die die Dissolution-Spezifikationen nicht einhielt. Weitere Ausrüstungswechsel, die nicht bewertet wurden, führten sogar zu einem Rückruf. Ferner kritisiert die FDA ein fehlendes Programm, das zeigt, dass die Herstellungs-Prozesse stabil sind und die entsprechende Arzneimittelqualität erzeugt wird. Gemeint ist hier die Continued/Ongoing Process Verification. Interessanterweise sieht es die FDA als Aufgabe des "executive managements" an, sich um die Quelle von Variationen zu kümmern und diese abzustellen, falls signifikante Prozessvariabilitäten auftauchen.  

Im Antwortschreiben der Firma an die FDA bemerkte Mylan, dass Ausrüstungs- und Inprozesskontrollen und die Testung physikalischer Attribute einen hohen Grad an Prozesssicherheit bei der Verpressung liefern würde. Diese Antwort akzeptierte die FDA so nicht.

Was fordert die FDA? Mit Hinweis auf eine mangelnde "Quality Oversight" möchte die FDA:

• Eine umfassende, unabhängige Bewertung des Change Management Systems. Das Review soll den gesamten Change Management Prozess umfassen. Das Change Management Programm soll außerdem insbesondere berücksichtigen, dass Änderungen ggf. in das Stabilitätsprogramm eingebunden werden, dass Vorkehrungen für Qualifizierungs- und Validierungstätigkeiten berücksichtigt werden und dass die Effektivität von Änderungen bestimmt wird.
• Eine retrospektive Betrachtung aller Änderungen, die einen Einfluss auf erhöhte Variationen in den Herstellungsprozessen haben könnten.
• Eine Bewertung der Zuverlässigkeit der Herstellungstätigkeiten.
• Ein Plan, der Verbesserungen bzgl. des Geräte- und Ausrüstungs-Designs und die Vermeidung/Beseitigung menschlicher Fehler beschreibt.
• Details der Validierungsplanung hinsichtlich der Sicherstellung des "state of control" während des gesamten Produktlebenszyklus. Ausdrücklich erwähnt ist das Monitoring der intra-batch und inter-batch Variabilität.

In einer Art Zusammenfassung kritisiert die FDA dann noch die mangelnde Funktionalität der "Quality Unit".

Fazit: Für die FDA spielt beim Change Management eine ganz wichtige Rolle, dass weiterführende Maßnahmen wie Stabilitätsprogramme und die Prozesssicherheit (Prozessvalidierung, Continued/Ongoing Process Verification) mit berücksichtigt werden. Für die Prozesssicherheit ist explizit das "Executive Management" verantwortlich.

Weitere Informationen finden sich auch im FDA Warning Letter an Mylan Pharmaceuticals.