Der neue Annex 1 und die 5 µm Partikel

Im gültigen EU GMP Annex 1 ist im Reinraum das Monitoring von 0,5 und 5 µm großen Partikeln gefordert. Zur Durchführung der Messung wird dort auf das technische Dokument ISO 14644, Blatt 1 verwiesen. Aus diesem wurde aber inzwischen die Grenze für 5 µm Partikel für die Klasse ISO 5 (ISO 4.8) gestrichen. Daher waren die Erwartungen an den Entwurf des revidierten Annex 1 groß. Die große Frage war, wird der neue Annex 1 noch die Messung von 5 µm Partikeln fordern oder nicht. Die Aussage der EMA für die Übergangszeit, während der Revidierung des Annex 1 ist laut der EMA Q&A-Page:

[Annex 1 of the EU GMP guide is currently under revision and will take account of the updated ISO standard. In the meantime, for qualification or re-qualification of clean room facilities, medicinal product manufacturers may apply the updated ISO standard with reference to Annex C (counting of macroparticles), or may continue to follow the previous ISO standard. Routine monitoring, however, should continue to be carried out in accordance with the existing Annex 1.]

Innerhalb der Pharma-Industrie waren die Meinungen unterschiedlich. Zum einen laufen die Trends für 0,5 und 5 µm große Partikel in der Regel parallel. Zum anderen zeigen die 5 µm Partikel aber noch deutlicher an, wenn es im Reinraum bzw. in der Raumluft Probleme gibt.
Der Annex 1 Entwurf geht nun geschickt an die Sache heran. Er unterscheidet klar in die Themen Klassifizierung (im Rahmen der Qualifizierung) und in Reinraum-Monitoring.

Im neuen Kapitel 5.25 ist die Tabelle mit Reinraum-Zonen und maximal erlaubten Partikeln für die Klassifizierung des Reinraums aufgeführt. Diese enthält für die Zonen A, B, C und D keine Vorgaben für 5 µm Partikel. Die Grenzen für 0,5 µm Partikel für den At Rest und den In Operation Zustand entsprechen denen aus dem aktuell gültigen Dokument (Kapitel 4). Wobei im beschreibenden Text des neuen Kapitels 0,5 µm oder größere Partikel genannt sind, die für die Klassifizierung des Reinraums genannt. Für die initiale Klassifizierung wird wiederum auf die ISO 14644-1 verwiesen wobei auch festgestellt wird, dass v.a. für die Zonen A & B eine größere Anzahl an Messstellen erforderlich sein wird, um alle kritischen Positionen abzudecken. In der initialen Klassifizierung sollen die Messstellen gleichmäßig im Reinraum verteilt sein. In späteren Stadien, z.B. bei der Performance Qualification (PQ) sollen die Messstellen allerdings gemäß einer Risiko-Analyse im Raum verteilt sein.
Hier unterscheidet das neue Papier nun weiter und führt im Kapitel Non-viable Monitoring (9.13) die genannte Tabelle nochmals auf, hier aber mit Anforderungen für 5 µm Partikel für die Zonen A, B, C und D (für Zone D nur im At Rest Zustand). Die Zahlenwerte entsprechen den Vorgaben aus der Tabelle des aktuell gültigen Annex 1. Genauer beschrieben ist der Grenzwert für 5 µm Partikel in Zone A mit 20 pro m3. Dies sei aufgrund der Limitierung der Messtechnik so gewählt. In der Praxis sollen die Alarm-Grenzen auf historischer Daten oder der Qualifizierung basieren.

Zurück zur Kernfrage: was sagt der neue Annex 1 (Entwurf) zur 5 µm Partikel Frage: in der Realität sind diese nach wie vor zu prüfen, denn wer wird einen Reinraum klassifizieren und eine Partikel-Größe wegfallen lassen, die er später im Monitoring prüfen muss?!

Den Originaltext des Annex 1 Entwurfs finden Sie auf der Seite der EU Kommission. Eine Kommentierung ist bis zum 20. März 2018 möglich.