Der Technical Report 48 - ein Leitfaden für die Qualifizierung von Sterilisatoren

Bei der Fertigung steriler Arzneimittel sind die Qualifizierung des Sterilisators und die Validierung von Sterilisationsverfahren essentielle GMP-Anforderungen. Behördliche Vorgaben zu diesen Themen finden sich für Europa im europäischen Arzneibuch und im Annex 1 zum EU-GMP-Leitfaden. In den USA gibt es einige wenige Hinweise im Code of Federal Regulation selbst, sowie im amerikanischen Arzneibuch und dem Aseptik-Guide. Eine weitere Guidance aus dem Jahre 1994 gibt ebenfalls noch Hinweise, auf Zulassungsaspekte bezogen. Ausführungsbestimmungen, insbesondere zu technischen Aspekten (Engineering, Qualifizierung) fehlen hingegen.

Hier kann bezüglich den Sterilisationsverfahren mit feuchter Hitze die DIN EN ISO 17655-1 weiterhelfen. Siehe GMP-News vom 10. März 2011.

Eine weitere Hilfestellung bietet der Technical Report Nr. 48 "Moist Heat Sterilizer Systems: Design, Commissioning, Operation, Qualification and Maintenance" der Parenteral and Drug Association (PDA) aus dem Jahre 2010. Dieses mit 63 Seiten sehr umfangreiche Dokument gibt sehr detaillierte Informationen zur Qualifizierung und dem Betrieb von Dampf-Sterilisatoren. Der Fokus liegt auf DQ, IQ, OQ und der Wartung. Für die PQ wird auf den Technical Report Nr. 1 der PDA verwiesen.  

Das Dokument ist in 10 Kapitel unterteilt:

1. Einführung
2. Glossar
3. Sterilisationsprozess
4. kurzgefasste Designbeschreibung von Sterilisatoren
5. Geräteverifizierung und -qualifizierung
6. Zyklusentwicklung
7. Laufende Kontrollen
8. Dokumentation
9. Appendices
10. Referenzen

Nachfolgend eine kurze Charakterisierung der Kapitel beginnend bei Kapitel 3 (Sterilisationsprozess). In diesem Kapitel werden verschiedene Methoden der Dampfsterilisation vorgestellt und die entsprechenden physikalischen Hintergründe erläutert. Interessant ist das Unterkapitel "GMP- und "Nicht-GMP-Sterilisatoren". In einer Vergleichstabelle werden exemplarisch Unterschiede zwischen beiden Geräteanwendungen erläutert. Die Tabelle kann für Personen mit wenig GMP-Erfahrung im Umfeld der Dampfsterilisation durchaus hilfreich sein. Zeigt sie doch exemplarisch, wie spezifische GMP-Anforderungen, z. B. die Einbindung der Qualitätssicherung auch in den Betrieb eines Sterilisators, bei der Dampfsterilisation zu verstehen sind.

Die kurzgefasste Designbeschreibung von Sterilisatoren (Kapitel 4) ist sehr hilfreich zur Erstellung einer Design Qualifizierung. Sehr detailliert wird auf "User Requirements", "Functional Requirements" und das "Detail Design" eingegangen. Ein beispielhafter Auszug aus einer Design- Qualifizierung zeigt die mögliche Umsetzung dieser drei Elemente. Wobei in diesem Kapitel sehr klar gesagt wird, dass eine Design- Qualifizierung bei einem Sterilisator mit Augenmaß betrieben werden muss. Die Expertise für das Design eines Sterilisators liegt in erster Linie in den Händen der Hersteller. Insofern empfiehlt das Dokument die Design Qualifizierung eher als kritische Betrachtung der "User Requirements" mit dem (vorhandenen) Design des Herstellers. Im Kapitel wird ferner auf den Appendix A (Kapitel 9) verwiesen, der auf 10 Seiten sehr umfänglich mögliche Design Aspekte bei Dampfsterilisatoren beschreibt. Zum bessern Verständnis sind sogar Photos eingebunden.

Im Kapitel 5 zur Geräteverifizierung und -qualifizierung wird ausführlich auf die Einbindung von Tests im Rahmen der guten Ingenieurspraxis in die Qualifizierung eingegangen. Viel Wert wird auf die Werksabnahme (Factory Acceptance Test, FAT) gelegt. Wenn, im Sinne eines modernen GMP-Ansatzes, FAT-Tests in die Qualifizierung eingebunden werden, müssen dafür die notwendigen Rahmenbedingungen geschaffen werden. Es gelten die gleichen Regeln, wie für die Qualifizierung selbst. Worauf deshalb im FAT zu achten ist, wird im Kapitel beschrieben (z. B. Freigabe der Spezifikationen durch die Qualitätssicherung, Umgang mit Abweichungen etc.). Sehr hilfreich ist auch hier der Verweis auf einen Appendix B (Kapitel 9). Auf 4 Seiten werden dort Tests im Rahmen der Verifizierung und Qualifizierung, auch hinsichtlich Software (Part 11 Compliance), tabellarisch vorgestellt. Für zu überprüfende Punkte im Rahmen der Qualifizierung wird nochmals auf den Appendix A (s. o.) verwiesen. Dieser nimmt somit eine ganz zentrale Rolle in diesem Dokument ein.

Auf die Entwicklung von Sterilisations-Zyklen wir in Kapitel 6 eingegangen. Diagramme zu Hitzeprofilen und eine sechsseitige Tabelle zur Zyklus-Optimierung veranschaulichen das Kapitel. Sehr interessant sind auch Tipps zur Betrachtung von Messinstrumenten zur Temperaturmessung.

Auf was bei der Wartung eines Sterilisators, der Kalibrierung dessen Messinstrumente und der Kalibrierungs-Dokumentation zu achten ist, bestimmt das Kapitel 7 (laufende Kontrollen).

Bezugnehmend auf ein Schaubild (Appendix C) wird kompakt auf einer Seite das Thema Dokumentation im Kapitel 8 behandelt. Zweiundzwanzig Zitate bilden dann den Abschluss des Dokumentes als Kapitel 10 (Referenzen). 

Fazit: Der Technical Report 48 der PDA "Moist Heat Sterilizer Systems: Design, Commissioning, Operation, Qualification and Maintenance" ist ein sehr modernes Dokument, das für die Qualifizierung (DQ, IQ, OQ) von Dampfsterilisatoren eine gute Hilfestellung geben kann. Insbesondere die Einbindung von Qualifizierungs-Tätigkeiten in die Gute Ingenieurspraxis kann für den Anwender sehr hilfreich sein, um (bisher) sehr ausführliche Qualifizierungstätigkeiten zu verschlanken. Die vielen Praxisbeispiele in Tabellenform, als Diagramme oder als Photos machen das gesamte Dokument sehr anschaulich.  

Sie erhalten das Dokument bei der PDA

Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG

PS. Im Rahmen der Veranstaltung QV 3 "Qualifizierung/Validierung in der Sterilproduktion", 12./13. April 2011 in Mannheim gehen wir auch auf die Qualifzierung von Dampf-Sterilisatoren und die Validierung von Sterilisationsverfahren im GMP-Umfeld ein.