Detailanalyse zum neuen Aide memoire Reinigungsvalidierung (Teil II)

In unserer News vom 11. September 2023 sind wir auf ausgesuchte Details zum neue Aide memoire "Inspektion der Reinigungsvalidierung und -verifizierung" eingegangen. Lesen Sie im Folgenden Teil II dieser Ausführungen.

Im Kapitel 6 (Durchführung der Reinigungsvalidierung) gibt es im Unterkapitel 6.1 (visuelle Inspektion) weitergehende Hinweise zur visuellen Kontrolle. Die Inhalte des Kapitels sind ebenfalls sehr detailliert beschrieben. So sollte zur Ermittlung von visuell erkennbaren Rückstandsmengen die visuelle Begutachtung durch mindestens drei geschulte Personen durchgeführt werden. U. a. wird auch auf Ausnahmen zu "spiking" Studien eingegangen und Hinweise zu Augenuntersuchungen gegeben. Im Kapitel zur Auswahl der zu reinigenden Geräte und Reinigungsverfahren (6.2) finden sich Hinweise zur Baugleichheit und Ähnlichkeit von Geräten. Es gibt auch nochmals Hinweise zu Kleinteilen. Im letzten Absatz zur Auswahl der betrachteten Vorprodukte/Rückstände (Kapitel 6.4) lesen Sie Interpretationen zum Kapitel 10.1 im Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden bzgl. alternativen worst-case Substanzen. Im Kapitel 6.5 (Auswahl der Folgeprodukte) finden Sie ebenfalls detaillierte Informationen zu einer Gesundheitsgefährdung.

Probenahmeverfahren

Sehr umfangreich beschrieben ist ebenfalls die Auswahl des Probenahmeverfahrens (6.6). Dort wird auf "Swabbing" und "Rinsing" eingegangen. Zur Wiederfindung beim Swabbben sollen mehrere Personen beteiligt sein und jede Probeuntersuchung sollte dreifach durchgeführt werden. Beim Spültest wird von verschiedenen Arten der Probenahme unterschieden:

• final rinse
• post final rinse
• Dampfkondensatmethode 

Auf Vor- und Nachteile der einzelnen Methoden wird eingegangen. Die beschriebenen Hinweise für Kleingeräte und ausgebaute Komponenten, auch mit schmalen Öffnungen, sind hiflreich (direkte Extraktion, Durchflussmethode). Sehr interessant ist die Angabe von "alternativen Verfahren" (Kapitel 6.6.4). Beispielhaft wird eine Placebo-Charge hier angesprochen. Ein Verfahren, für dessen Anwendung die FDA allerdings schon Warning Letter vergeben hat. Bei der Prüfung auf Wiederfindung (Kapitel 6.6.6.) wird Bezug auf die WHO-GMP-Richtlinie, Annex 3, genommen und Werte bis > 50% als "vernünftig" angesehen. Auch niedrigere Wiederfindungsraten können akzeptabel sein, wenn sie "in engen Grenzen reproduzierbar und der angewandte Korrekturfaktor hinreichend zuverlässig ist", so das Aide memoire. Wiederfindungsstudien zu mikrobiellen und zu Endotoxin-Rückständen sind laut dem Aide memoire nicht erforderlich.

Sehr ausführlich, über zwei Seiten, werden Akzeptanzkriterien für chemische Rückstände und Reinigungsmittel (Kapitel 6.7.1) auch mit den entsprechenden Formeln erläutert. Akzeptanzlimits für mikrobielle Rückstände werden im Kapitel 6.7.2 behandelt. "Eine getrennte Betrachtung von pathogenen Keimen in der Reinigungsvalidierung erscheint in jedem Fall nicht sinnvoll", so das Aide memoire. Ausnahmen von mikrobiellen Akzeptanzlimits werden ebenfalls angesprochen. Sie finden hier ebenfalls Hinweise zur Festlegung des worst case-Folgeprodukts aus mikrobiologischer Sichtweise und zu Korrekturfaktoren.

Bei der Betrachtung von Endotoxin-Rückständen (Kapitel 6.7.3) wird als akzeptierte Praxis der WFI-Grenzwert (<= 0,25 EU/ml) bei Rinseproben als Akzeptanzlimit genannt.

Die Validierung der "clean hold time" kann im Rahmen der Reinigungsvalidierung oder getrennt davon nach einem separaten Validierungsplan erfolgen, so das Aide memoire in Kapitel 6.8 (Lagerdauer der gereinigten Ausrüstung).

Kapitel 6.9 thematisiert die Anzahl der Validierungsläufe, die, mit Hinweis auf den Annex 15, risikobasiert festgelegt werden. "Die Anzahl der Validierungsläufe wird umso größer sein, je mehr Einflussfaktoren und Risiken das Reinigungsverfahren aufweist", gemäß Aide memoire.

Validierungsplan

Sehr detailliert (19 Aufzählungspunkte, mit noch weiteren Unterpunkten) finden Sie zu erwartenden Angaben in einem Validierungsplan im Kapitel 6.10. Weshalb im Validierungsplan allerdings die Erstellung und Genehmigung des Validierungsberichts mit geregelt werden soll, scheint eher etwas ungewöhnlich.  

Im Rahmen der Durchführung der Validierungsläufe (Kapitel 6.11) soll Personal eingesetzt werden, das später auch im Routinebetrieb die Reinigungen durchführen. Sehr pragmatisch empfiehlt das Aide memoire bei länger dauernden Reinigungsvalidierungen mit Zwischenberichten zu arbeiten.

Relativ knapp mit etwas mehr als einer Seite wird die Reinigungsverifizierung behandelt (Kapitel 7). Unter anderem werden Gründe für eine Verifizierung genannt. Darunter würden auch manuelle Reinigungen zählen, nach Abschluss der Reinigungsvalidierung. Wobei die Notwendigkeit und Häufigkeit hierzu risikobasiert festgelegt werden sollte. Im nachfolgenden Kapitel 8 wird, darauf aufgreifend, auf das fortlaufende Monitoring eingegangen. Das "Aufrechthalten wird als "zu belegen" angegeben. Als mögliche unspezifische Methoden im Rahmen einer Reinigungsverifizierung im Anschluss an eine Reinigungsvalidierung werden TOC, Leitfähigkeit, ph-Wert usw. als "in Betracht kommend" genannt. Voraussetzungen dafür werden ebenfalls erwähnt. 

Im Kapitel 9 (Änderungskontrolle) werden beispielhaft auch sehr detailliert Änderungen genannt, die Einfluss auf den Reinigungsvalidierungsstatus haben können. Zwingend erforderlich ist die Überprüfung des Reinigungsvalidierungsstatus im Rahmen des Änderungskontrollverfahrens bei der Einführung neuer Produkte, so das Aide memoire.

Revalidierung

Interessanterweise schließt das Aide memoire im Kapitel 10 (Revalidierung) eine routinemäßige Revalidierung als "nicht erforderlich" aus, wenn Reinigungsverifizierungen und das fortlaufende Monitoring funktioniert. Abschließend werden im Kapitel 11 "Spezielle Aspekte von Reinigungsvalidierungen und -verifizierungen" beschrieben. Hier gibt es Hinweise zu indirekt produktberührenden Oberflächen, die ggf. auch ein Kontaminationsrisiko sein könnten, zur kontinuierlichen Herstellung und zur Kampagen-Fertigung, zur Reinigungsvalidierung für topische Produkte, zur Reinigungsvalidierung bei dedizierter Ausrüstung und zur Reinigungsvalidierung in der Verpackung und der Wirkstofffertigung. Die Wirkstoffhersteller werden sich wahrscheinlich über die Aussage freuen, da es zulässig ist, in wissenschaftlich begründeten Fällen behelfsweise auch andere Kriterien als das PDE-Kriterium zu nutzen. Genannt ist beispielhaft das 10 ppm-Kriterium. Selbiges wird für topische Produkte in Betracht gezogen, da hier gesundheitsbezogene Grenzwerte teilweise mit nur unverhältnismäßig hohem Aufwand ermittelt werden könnte. Bei den Beschreibungen zu den topischen Produkten wird auch auf die manuelle Reinigung und eventuell kritische Reinigungsmittel eingegangen. Detailinformationen finden sich auch noch zum Thema Verpackung (ungleichmäßige Verteilung der Rückstände bei der Abfüllung).   

Begriffsdefinitionen und Abkürzungen (Kapitel 12) beenden das Aide memoire.

Fazit: Das neue Aide memoire zur Inspektion der Reinigungsvalidierung und -verifizierung ist sehr umfangreich und detailliert. Das ist an vielen Stellen hilfreich. Neue Begriffe wie z. B. Reinigungsvalidierungsmasterplan und manche Detailforderung könnten eventuell zu Irritationen in der pharmazeutischen Industrie führen. Nicht alle Vorgaben sind kongruent zu anderen Regelungsbereichen (USA). 

Das Aide memoire, auf das auch das Online Seminar "Reinigungsvalidierung unter Berücksichtigung des PDE-Konzepts (QV 12)" am 21./22. September eingeht, finden Sie auf der ZLG-Website.