Die 10 häufigsten Fehler bei der Beantragung eines Certificate of Suitability (CEP)

Bei der Bearbeitung eines Erstantrags für ein Certificate of Suitability sehen sich die Assessoren des EDQM fast immer veranlasst, Rückfragen an den Antragsteller zu richten. In 98 % aller eingereichten Anträge bestehen Unklarheiten in Bezug auf die Herstellung bzw. Prüfung des Wirkstoffs oder der verwendeten Ausgangsmaterialien oder es fehlen wichtige Nachweise. Aus einer Gruppe von 90 Erstanträgen hat das EDQM eine Hitliste der 10 häufigsten Mängel erstellt und auf seiner Webseite veröffentlicht. Diese lauten wie folgt:

Es fehlt eine kritische Betrachtung der Verschleppung von Verunreinigungen/Nebenprodukten im Herstellungsprozess (z.B. verwandte Substanzen, Lösungsmittel, Katalysatoren, Ausgangsmaterialien, Zwischenstufen).
Die beschriebenen Ausgangsmaterialien (starting material) können nicht als solche akzeptiert werden. Häufig weisen Ausgangsmaterialien in Bezug auf Struktur und Komplexität eine zu hohe Ähnlichkeit mit dem Endprodukt auf. Der Assessor verlangt in diesem Fall eine Neudefinition des starting material.
Eine kritische Betrachtung in Bezug auf genotoxische Verunreinigungen inkl. metallische Verunreinigungen und Klasse-1-Lösungsmittel fehlt. Limits für diese Verunreinigungen sind für Zwischenprodukte oder das Endprodukt festzulegen.
Eine Qualitätsvergleich des Endprodukts nach Verwendung von Ausgangsmaterialien verschiedener Lieferanten fehlt. Bei mehr als einem Lieferanten von Ausgangsmaterial ist nachzuweisen, das der hergestellte Wirkstoff jeweils gleichbleibende Qualität (gleiches Verunreinigungsprofil) besitzt.
Die Spezifikationen der Ausgangsmaterialien sind nicht vollständig. Häufig fehlen Grenzwerte für Verunreinigungen, Lösungsmittel und Katalysatoren.
Klasse-1-Lösungsmittel als Verunreinigung in einem anderen Lösungsmittel wird nicht berücksichtigt. Viele gängige Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Toluol, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Xylol, Hexan und Petrolether enthalten Benzol als Verunreinigung. Benzol ist kanzerogen und somit ein Klasse-1-Lösungsmittel.
Die Spezifikationen für Reagentien/Lösungsmittel sind unvollständig. Wichtig sind vor allem die Spezifikationen der im letzten Reinigungsschritt eingesetzten Lösungsmittel, insbesondere die von Wasser.
Die Spezifikationen für wichtige Zwischenprodukte sind zu ungenau. Erwartet wird eine Betrachtung der Verunreinigungen, die aufgrund des Synthesewegs wahrscheinlich sind. Wenn der Assessor die Ausgangsstoffe nicht als solche anerkennt, müssen diese als Zwischenprodukte umdefiniert und mit vollständigen Spezifikationen angegeben werden.
Eine Kreuzvalidierung der Prüfung auf verwandte Substanzen zwischen Arzneibuchmethode und dem hauseigenen Verfahren wurde nicht durchgeführt. Die Äquivalenz alternative Methoden gegenüber Arzneibuchmethoden ist grundsätzlich durch Validierungsstudien zu belegen.
Der Nachweis der Eignung der Arzneibuchmethode zur Prüfung des Verunreinigungsprofils des Endprodukts fehlt. Dieser Nachweis ist auch dann zu führen, wenn eine geeignete Inhaus-Methode existiert.
Es fehlt die Information in Bezug auf die maximale Chargengröße für den genehmigten Herstellungsprozess. Wurden bislang nur Chargen im Pilotmaßstab gefertigt, kann das CEP unter der Vorausetzung erteilt werden, dass die Vergrößerung der Chargenproduktion dem EDQM über eine Meldung (notification) mitgeteilt wird. Für sterile Produkte ist die Beantragung einer variablen Chargengröße zu rechtfertigen.

Das EDQM erhofft sich bei Beachtung dieser Empfehlungen eine Qualitätssteigerung der eingereichten Dossiers und weist darauf hin, dass dieses Dokument im Zusammenhang mit der Guideline "Content of the dossier for chemical purity" PA/PH/CEP (04) 1 4R" zu lesen ist.

Weiteres finden Sie auch in den "TOP TEN DEFICIENCIES New Applications for Certificates of Suitability (2011)".

Autor
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG