Die FDA Warning Letters: Aufbau, Struktur und der "Lessons Learnt" Effekt

Die Warning Letters sind offizielle Mängelschreiben der FDA, die als Konsequenz einer nicht erfolgreichen Inspektion durch die Investigatoren der Behörde an die betreffenden Firmen versendet werden. Vor Ausstellung eines Warning Letters steht eine Aufforderung der Behörde an die Firma, zu den im Formblatt 483 aufgelisteten Mängeln, die bei der Inspektion gefunden wurden, Stellung zu nehmen. Beurteilt die FDA diese Stellungnahme als inakzeptabel, wird ein Warning Letter zugestellt.

Aufbau der FDA Warning Letters

Die GMP-Warning Letters sind in der Regel formalisiert. Sie erthalten durch einige Standardformulierungen ein strukturelles Gerüst und richten sich nach folgendem Schema:

1. Einleitung:

• Angabe des inspizierten Produktionsstandortes und des Zeitpunkts der Inspektion
• Hinweis auf generelle Verletzungen der GMP-Vorgaben gemäß 21 CFR Parts 210 und 211.
• Bestätigung unter Bezugnahme auf den Food, Drug, and Cosmetic Act, dass die an diesem Standort gefertigten Produkte nicht GMP-konform ("adulterated" = verfälscht, verdorben) sind.
• Bestätigung mit kurzer Begründung, dass die Rückantwort der Firma auf den kurz nach der Inspektion verschickten Mängelbericht (Form 483) überprüft und für unzureichend ("inadequate") befunden wurde. 

2. Beschreibung der beobachteten GMP-Verstöße:

• Generelle Beschreibung des Mangels mit Angabe des Paragrafen aus dem 21 CFR 211 (meist fettgedruckt hervorgehoben). "Your firm failed to..."
• Detaillierte Beschreibung mit Angaben zum Bereich, zu Produktchargen, zu anwesendem Personal, zu Dokumenten und z.T. zum Ablauf eines nicht GMP-konformen Vorgangs etc.

3. Kurze Beschreibung der Rückantwort der Firma auf die Form 483 zu dem betreffenden GMP-Verstoß - "Your response stated that..."

4. Begründung der FDA, warum die Rückantwort als "inadequate" eingestuft wird - "Your response is inadequate..."

5. Nachforderung von Dokumenten - "In response to this letter, provide ..."

Die detaillierte Beschreibung zum Inspektionsablauf (Punkt 2.) bietet meist eine Fülle von Informationen zur Vorgehensweise der Inspektoren, ihren Nachfragen und den Antworten bzw. Reaktionen der befragten Mitarbeiter der Firma (teilweise bieten die Schilderungen einzelner Situationen einen gewissen Unterhaltungswert). Die Auflistung von Nachweisen, die die Behörde nachfordert (Punkt 5.), ergänzt diese Informationen in idealer Weise. Mit diesen Angaben definiert die FDA praktisch einen Katalog bestehend aus Dokumenten, die die Inspektoren bei ihrer Visite des Standorts erwartet hatten. Für die einzelnen Bereiche ist das fast immer die gleiche Dokumentation.

Beispiel: GMP-Verstoß gegen §211.100 Written procedures; deviations. (Subpart F-Production and Process Controls):

Generelle Beschreibung der GMP-Mangels

"Your firm failed to establish adequate written procedures for production and process control designed to assure that the drug products you manufacture have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess."

Nachforderung von Dokumenten ("In response to this letter, provide ...")

• Eine Zusammenfassung des Prozessvalidierungs-Programms. Das Programm sollte Angaben zur Prozessperformance-Qualifizierung und zum kontinuierlichen Monitoring von intra-Batch und inter-Batch-Schwankungen enthalten, aus denen ersichtlich ist, dass der Herstellprozess über den gesamten Lebenszyklus des Produkts unter Kontrolle ist.
• Fristen für die Durchführung der Prozessperformance-Qualifizierungen für jedes auf dem Markt befindliche Arzneimittel.
• Protokolle der Prozessperformance-Qualifizierungen
• SOPs zur Qualifizierung von Produktionsgebäuden, -räumen und -ausrüstungen.

Im Rahmen der Vorbereitung auf eine FDA-Inspektion bietet eine solche systematische Analyse der FDA Warning Letters einen nützlichen Erkenntnisgewinn ("Lessons Learnt"), vor allem im Hinblick auf die Dokumente, die auf Nachfrage der Inspektoren unbedingt verfügbar sein müssen. 

Hinweis: In der neuesten Ausgabe des GMP-Journals vom September 2020 finden Sie einen ausführlichen Artikel zur Systematik der FDA-Warning Letters unter Einbeziehung der häufigsten GMP-Verstöße der letzten Monate.