Die neue EMA-Guideline über Stabilitätsprüfungen für einen Änderungsantrag

Welche Stabilitätsdaten müssen im Rahmen eines Änderungsantrags zu einer Arzneimittelzulassung in der EU eingereicht werden? Darüber gibt eine neue Guideline der EMA mit dem Titel "Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation" (EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011-Rev.2) Auskunft. Diese Guideline wurde am 9. April 2014 auf der News-Seite der EMA mit dem Hinweis "adopted" veröffentlicht und tritt im Juli 2014 in Kraft. Sie ersetzt die bisher gültige "Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation" aus dem Jahr 2005 und ist als Erweiterung der "Guideline on stability testing of existing active substances and related finished products" (CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr) gedacht.

In der neuen Guideline werden ausschließlich Änderungsszenarien für Typ II-Änderungen detailliert beschrieben und die jeweils einzureichenden Stabilitätsdaten aufgeführt. Für Änderungen vom Typ I wird auf die Bestimmungen der "Guidelines on the details of the various categories of variations..." verwiesen, da die Erfordernisse in Bezug auf Stabilitätsstudien dort hinreichend ausgeführt sind. Für bestimmte, häufig vorkommende Änderungstatbestände vom Typ II finden sich jedoch weder in der "Various Categories"-Guideline noch in der Guideline "Stability testing of existing active substances and related finished products" genaue Angaben; daher ist dieses Dokument eine wichtige Ergänzung der oben genannten Regelwerke.

Folgende Typ II-Änderungen werden beschrieben:

• Anderer Hersteller von Ausgangsmaterialien/Reagenzien/Zwischenprodukten für die Fertigung des Wirkstoffs oder anderer Wirkstoffhersteller
   
• Änderungen im Herstellungsprozess des Wirkstoffs; andere geographische Herkunft der pflanzlichen Wirkstoffe
  
• Änderungen des Wirkstoff-Primärpackmittels
  
• Änderungen in der Zusammensetzung der Hilfsstoffe im Fertigarzneimittel
  
• Änderungen im Gewicht der Beschichtung oder der Kapselhülle bei oralen Darreichungsformen
  
• Änderung der Wirkstoffkonzentration in einem Einmaldosis-Behältnis eines parenteralen Arzneimittels bei gleichbleibender Wirkstoffmenge pro Dosis
  
• Austausch oder Etablierung einer zusätzlichen neuen Produktionsstätte für einen Teil oder die gesamte Herstellung des Fertigarzneimittels
  
• Änderungen im Herstellungsprozess eines Fertigarzneimittels mit möglichen Auswirkungen auf dessen Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit
  
• Einführung eines terminalen Sterilisationsverfahrens in der Fertigarzneimittelherstellung, das nicht den Standardverfahren entspricht
  
• Einführung oder Erhöhung eines Wirkstoff-Produktionszuschlags in der Fertigarzneimittelherstellung
  
• Änderung der Chargengröße des Fertigarzneimittels
  
• Änderungen des Primärpackmittels für das Fertigarzneimittel
  
• Änderungen der Form oder Größe des Behältnis-Verschluss-Systems (Primärbehältnis) des Fertigarzneimittels
  
• Änderungen in der Packungsgröße des Fertigarzneimittels (Füllgewicht/Füllvolumen)

In den meisten der genannten Szenarien sind folgende Stabilitätsdaten einzureichen: 6 Monate, Langzeit- und beschleunigte Bedingungen; mindestens 2 Fertigarzneimittel-Chargen, mindestens Pilotmaßstab. Teilweise sind auch Studien an 3 Pilotchargen erforderlich, z.B. dann, wenn der Wirkstoff als instabil bekannt ist.

Im Anhang I der Guideline wird der Begriff  "Stabilität" konkret definiert: ein Wirkstoff gilt dann als stabil, wenn sich seine Spezifikationen bei einer Lagerung unter 25°C / 60% rel. Feuchte (2 Jahre; Langzeitbedingungen) und 40°C / 75% re. Feuchte (6 Monate; beschleunigte Bedingungen) nicht über die festgelegten Grenzen hinaus ändern.
Anhang II regelt die Verschiebung des Verfalldatums des Arzneimittels bzw. die Verlängerung des Re-testintervalls des Wirkstoffs für den Fall, dass günstige Echtzeit-Daten vorliegen. Eine Extrapolation ist dann zulässig und die Haltbarkeit des Arzneimittels bzw. das Re-testintervall des Wirkstoffs darf über den durch die Stabilitätsdaten abgedeckten Zeitraum hinaus verlängert werden, allerdings nicht mehr als 12 Monate.

Die Guideline ist anwendbar auf chemisch hergestellte Wirkstoffe und die daraus gefertigten Arzneimittel sowie Wirkstoffe, Zubereitungen und Arzneimittel auf pflanzlicher Basis. Biotechnologisch hergestellte Produkte, biologische bzw. immunologische Arzneimittel sowie Radiopharmazeutika liegen nicht im Geltungsumfang dieser Guideline.