Die neue FDA Guidance zu Prozessvalidierung - eine Analyse

Die Endfassung des neuen Prozessvaldiverungs-Leitfadens beinhaltet keine richtig gravierenden Änderungen zum ursprünglichen Entwurf aus dem Jahre 2008 (siehe GMP News vom 27.Januar 2011). Dennoch gibt es eine Vielzahl an Detailänderungen, die teilweise auch Einfluss auf aktuelle Industriepraktiken haben könnten. Welche Änderungen gibt es? Wie unterscheidet sich die Endfassung vom Entwurf? Im Folgenden finden Sie eine Analyse dieser Änderungen (im Allgemeinen werden kleinere Änderungen, wie z. B. Wortumstellungen, die keine Inhaltsänderung ergaben, nicht in jedem Fall explizit genannt).

Aus Gründen des einfacheren Vergleichs zwischen dem Entwurf und der Endfassung sind die Textstellen aus dem Leitfaden in Englisch belassen, Änderungen sind kursiv gestellt.

TABLE OF CONTENT (Inhaltsverzeichnis)

• Neue Gliederung aufgrund der Änderungen
• Neues Unterkapitel II A Prozessvalidierung und Arzneimittelqualität (II A Process Validation and Drug Quality)
• Neues Unterkapitel II B Ansatz zur Prozessvalidierung (II B Approach to Process Validation) 
• Neue Struktur des Kapitels Empfehlungen (Recommendations) in A Allgemeine Anforderungen (General Considerations), B Stufe 1 (Stage 1), C Stufe 2 (Stage 2), D Stufe 3 (Stage 3)
• Einführung eines Glossars 
• Literaturverzeichnis angegeben

I. - EINFÜHRUNG (INTRODUCTION)

• Schwerpunkt auf die Verwendung von ICH Q 8, 9 und 10
• Ausdrücklich erwähnt: Begriff Herstellung im Produktionsmaßstab (commercial manufacturing) (der alte Ausdruck war Produktion im Produktionsmaßstab (commercial production)) mit einer erklärenden Definition als Fußnote.

II. - HINTERGRUND (BACKGROUND)
B. Ansatz der Prozessvalidierung (Approach to Process Validation)
Leicht unterschiedliche Definition der Prozessvalidierung in den Stufen 1 und 2:

Process Validation: The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product.

Stufe 1: Prozessdesign (Stage 1 - Process Design): The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up activities.

Stufe 2: Prozessqualifizierung (Stage 2 - Process Qualification): During this stage, the process design is evaluated to determine if the process is capable of reproducible commercial manufacturing.

• Möglichkeit des Auftreten von Aktivitäten in mehreren Stufen genannt: This guidance describes activities typical of each stage, but in practice, some activities might occur in multiple stages
• Feststellung: approach is to control the manufacturing process that results in products with the desired quality attributes.
• Feststellung: focusing exclusively on qualification efforts ...may not lead to adequate assurance of quality.
• Neuer Abschnitt zu Prozessverbesserungen: Manufacturers should use ongoing programmes to collect and analyse product and process data to evaluate the state of control of the process. These programmes may identify process or product problems or opportunities for process improvements that can be evaluated and implemented through some of the activities described in Stages 1 and 2.
• Neuer Abschnitt zu Prozessverbesserungen für "Altprodukte" (legacy products): Manufacturers of legacy products can take advantage of the knowledge gained from the original process development and qualification work as well as manufacturing experience to continually improve their processes. Implementation of the recommendations in this guidance for legacy products and processes would likely begin with the activities described in Stage 3.

III. - GESETZLICHE UND BEHÖRDLICHE ANFORDERUNGEN AN DIE PROZESSVALIDIERUNG (STATUTORY AND REGULATORY REQUIREMENTS FOR PROCESS VALIDATION)

• Neuer Satz: The CGMP regulations require that manufacturing processes be designed and controlled to assure that in-process materials and the finished product meet predetermined quality requirements and do so consistently and reliably.
• Konkretisierung bezüglich der Anforderungen des Code of Federal Regulations (CFR) an die Probenahme während der Prozesskontrolle für die Validierung.
• Zusätzliche kleinere Änderungen im Wortlaut.

IV. EMPFEHLUNGEN (RECOMMENDATIONS)

A. Allgemeine Anforderungen an die Prozessvalidierung (General Considerations for Process Validation)

• Neuer Stichpunkt zu den Begriffen Attribut(e) und Parameter. Das "Zauberwort" lautet "risikobasierter Ansatz". Individuelle Änderungen in der Terminologie können firmenspezifisch unterschiedlich sein, sollten der Behörde jedoch mitgeteilt werden: The terms attribute(s) (e.g., quality, product, component) and parameter(s) (e.g., process, operating, and equipment) are not categoriszed with respect to their criticality in this guidance. With a lifecycle approach to process validation that employs risk based decision making throughout that lifecycle, the perception of criticality as a continuum rather than a binary state is more useful. All attributes and parameters should be evaluated in terms of their roles in the process and impact on the product or in-process material, and re-evaluated as new information becomes available. The degree of control over those attributes or parameters should be commensurate with their risk to the process and process output. In other words, a higher degree of control is appropriate for attributes or parameters that pose a higher risk. The Agency recognises that terminology usage can vary and expects that each manufacturer will communicate the meaning and intent of its terminology and categorisation to the Agency.
• Neuer Stichpunkt zu Produkten, für deren Ausgangsstoffe es einen einzigen Lieferanten gibt und zu komplizierten Herstellungsprozessen. Die Botschaft lautet, dass das Ziel der Validierung die Homogenität der Charge ist: Many products are single-source or involve complicated manufacturing processes. Homogeneity within a batch and consistency between batches are goals of process validation activities. Validation offers assurance that a process is reasonably protected against sources of variability that could affect production output, cause supply problems, and negatively affect public health.

B. Stufe 1 - Prozessdesign (Stage 1 - Process Design)
Kleine Änderung in Bezug auf das Prozessdesign: Process design is the activity of defining the commercial manufacturing process that will be reflected in planned master production and control records

1.Das Erarbeiten von Prozesskenntnissen und Prozessverständnis (Building and Capturing Process Knowledge and Understanding)

• Erläuterung der Studien zur Virusabreicherung und zum Entfernen von Verunreinigungen: Although often performed at small-scale laboratories, most viral inactivation and impurity clearance studies cannot be considered early process design experiments. Viral and impurity clearance studies intended to evaluate and estimate product quality at commercial scale should have a level of quality unit oversight that will ensure that the studies follow sound scientific methods and principles and the conclusions are supported by the data.

2. Erstellen einer Strategie für die Prozesskontrolle (Establishing a Strategy for Process Control)

• Zwei neue, sehr interessanten Sätze: Decisions regarding the type and extent of process controls can be aided by earlier risk assessments, then enhanced and improved as process experience is gained. FDA expects controls to include both examination of material quality and equipment monitoring.
• Fußnote zu den ASTM Guides über PAT

C. Stufe 2 - Prozessqualifizierung (Stage 2 - Process Qualification)

Neuer Begriff Prozess-Leistungs-Qualifizierung (Process Performance Qualification (PPQ))

1. Design der Räumlichkeiten und Qualifizierung der Versorgungssysteme und der Ausrüstung (Design of Facility and Qualification of Utilities and Equipment)

• Nennung des Begriffs Qualifizierung: Here, the term qualification refers to activities undertaken to demonstrate that utilities and equipment are suitable for their intended use and perform properly.
• Im Qualifizierungsplan: Ergänzung des Punktes 4 "Verantwortlichkeiten": The plan should identify the following items:

4. The responsibilities of relevant departments and the quality unit

2. Prozess-Leistungsqualifizierung (neuer Titel dieses Unterkapitels) (Process Performance Qualification)

• Allgemein: Der Begriff PPQ ersetzt den alten Begriff PQ
• Änderung des PPQ- Ansatzes (ehemals PQ): The approach to PPQ should be based on sound science and the manufacturer's overall level of product and process understanding and demonstrable control.
• Verstärkte Probenahmen- und Überwachungsaktivitäten gefordert: The increased level of scrutiny, testing, and sampling should continue through the process verification stage as appropriate, to establish levels and frequency of routine sampling and monitoring for the particular product and process. Considerations for the duration of the heightened sampling and monitoring period could include, but are not limited to, volume of production, process complexity, level of process understanding, and experience with similar products and processes.
• Prozess-Leistungsqualifizierungsplan (Process Performance Qualification Protocol): der letzte Stichpunkt enthält einen neuen Begriff und wird um den risikobasierten Ansatz und die Prozessfähigkeit ergänzt: Criteria and process performance indicators that allow for a science- and risk-based decision about the ability of the process to consistently produce quality products.
• Neue Fußnote über den FDA Leitfaden zum Umgang mit OOS-Resultaten bei Abweichungen.

D. Stufe 3 - Laufende Prozessverifizierung (Stage 3 - Continued Process Verification)

• Neuer Begriff "unerwünschte Prozessvariabilität" ("undesired process variability") (Löschung des Begriffes Prozess-Drift) und ein größerer Fokus auf CAPA-Maßnahmen: Adherence to the CGMP requirements, specifically, the collection and evaluation of information and data about the performance of the process, will allow detection of undesired process variability. Evaluating the performance of the process identifies problems and determines whether action must be taken to correct, anticipate, and prevent problems so that the process remains in control.
• Qualitätsattribute sollten angemessen überwacht werden.
• Fußnote zu einigen Literaturangaben, z.B. ASTM-Guides bezüglich Fähigkeits-Indices, ASTM-Guide zur Verifizierung
• Änderung des Begriffes Prozess-Drift (process drift) in unbeabsichtigte Prozessvariabilität (unintended process variability) beziehungsweise unerwünschte Prozessabweichung (undesirable process variation).
• Ergänzung um den Satz: We recommend that the manufacturer use quantitative, statistical methods whenever appropriate and feasible.
• Anmerkung zu 211.180(e) bezüglich eines fortlaufenden Prozessverifizierungs-Programms
• Änderungen in dem Kapitel Überwachung/Probenahme: We recommend continued monitoring and sampling of process parameters and quality attributes at the level established during the process qualification stage until sufficient data are available to generate significant variability estimates. These estimates can provide the basis for establishing levels and frequency of routine sampling and monitoring for the particular product and process.
• Änderungen in Bezug auf Prozessänderungen: Depending on how the proposed change might affect product quality, additional process design and process qualification activities could be warranted (with regard to a footnote mentioning 21 CFR 314.70 and 601.12 as an example)
• Konkretisierung bezüglich der Requalifizierung: equipment and facility qualification data should be assessed periodically...
  

V - BEGLEITENDE FREIGABE VON PROZESS-LEISTUNGSQUALIFIZIERUNGS-CHARGEN (CONCURRENT RELEASE OF PPQ BATCHES

• Allgemein: der Begriff PPQ ersetzt den alten Begriff PQ.
• Fokus auf ein hohes Maß an Prozesssicherheit für den Vertrieb: In most cases, the PPQ study needs to be completed successfully and a high degree of assurance in the process achieved before commercial distribution of a product.
• Ergänzung zur begleitenden Freigabe: In special situations, the PPQ protocol can be designed to release a PPQ batch for distribution before complete execution of the protocol steps and activities, i.e., concurrent release.
• Präzisierung bezüglich der Produkte, die begleitend freigegeben werden können: Concurrent release might be appropriate for processes used infrequently for various reasons, such as to manufacture drugs for which there is limited demand (e.g., orphan drugs, minor use and minor species veterinary drugs) or which have short half lives (e.g., radiopharmaceuticals, including positron emission tomography drugs).
• Neues Unterkapitel, welches die Notwendigkeit der Durchführung einer Prozess-Leistungsqualifizierung erklärt: Conclusions about a commercial manufacturing process can only be made after the PPQ protocol is fully executed and the data are fully evaluated. If Stage 2 qualification is not successful (i.e., does not demonstrate that the process as designed is capable of reproducible performance at commercial scale), then additional design studies and qualification may be necessary. The new product and process understanding obtained from the unsuccessful qualification study(ies) can have negative implications if any lot was already distributed. Full execution of Stages 1 and 2 of process validation is intended to preclude or minimize that outcome. 
• Neues Unterkapitel, welches die Umstände und die Rationale für eine begleitende Freigabe erklärt: Circumstances and rationale for concurrent release should be fully described in the PPQ protocol. Even when process performance assessment based on the PPQ protocol is still outstanding, any lot released concurrently must comply with all CGMPs, regulatory approval requirements, and PPQ protocol lot release criteria. Lot release under a PPQ protocol is based upon meeting confidence levels appropriate for each quality attribute of the drug. 
• Ergänzungen in Bezug auf ein Versagen bei der Prozess-Leistungsqualifzierung und bezüglich eines Stabilitätsprogramms: Concurrently released lots must also be assessed in light of any negative PPQ study finding or conclusions and appropriate corrective action must be taken (§§ 211.100(a), 211.180(e), and 211.192). We recommend that each batch in a concurrent release program be evaluated for inclusion in the stability program.

VI - DOKUMENTATION (DOCUMENTATION)

• Neue Ergänzung zu dem Validierungs-Lebenszyklus: The degree and type of documentation required by CGMP vary during the validation lifecycle.
  

VII - ANALYTISCHE METHODE (ANALYTICAL METHODOLOGY)

• Neuer Satz: Validated analytical methods are not necessarily required during product- and process-development activities or when used in characterization studies.
• Erläuterung der Verwendung neuer analytischer Methoden und zu klinischen Studien: New analytical technology and modifications to existing technology are continually being developed and can be used to characterize the process or the product. Use of these methods is particularly appropriate when they reduce risk by providing greater understanding or control of product quality. However, analytical methods supporting commercial batch release must follow CGMPs in parts 210 and 211. Clinical supply production should follow the CGMPs appropriate for the particular phase of the clinical studies.

GLOSSAR (GLOSSARY)

• Vollständig neues Kapitel.

LITERATURVERZEICHNIS (REFERENCES)

• Aktualisierung der FDA Literaturangaben und Ergänzung von ASTM-Guides.

Weitere Informationen finden Sie in der Endfassung des Leitfadens.

Zum eigenen Vergleich haben wir exklusiv für Teilnehmer von Concept Heidelberg Veranstaltungen im Downloadbereich des GMP Forums wieder einen vollständigen Textvergleich (zwischen Entwurf und Endfassung des FDA Leitfadens) online gestellt. Hier finden Sie das GMP Forum: www.gmp-forum.de

Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG

PS. Teilnehmer der Veranstaltung "Die neuen EU/FDA-Ansätze zur Prozessvalidierung (QV 23)" vom 7. - 9. Juni 2011 in Mannheim erhalten exklusiv die Endfassung des FDA-Leitfadens als deutsche Übersetzung.