Die neue Leitlinie der EMA zur Einführung der ICH Q3D Guideline in der EU
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Am 8. März 2017 veröffentlichte die EMA die Leitlinie mit dem Titel "Implementation strategy of ICH Q3D guideline" (EMA/CHMP/QWP/115498/2017). Dieses Dokument ist die finalisierte Version des gleichnamigen Entwurfs (EMA/404489/2016) vom Juli 2016, der für 4 Wochen zur Kommentierung ausgeschrieben war. Wir berichteten hierzu im Juli 2016 unter "Praktische Umsetzung der Kontrolle metallischer Verunreinigungen: Der neue Leitlinien-Entwurf der EMA". Zweck dieser Leitlinie ist es, den Arzneimittelherstellern eine Orientierungshilfe für die Umsetzung der ICH Q3D "Guideline on Elemental Impurities" zu geben.
Die nun erschienene finale Guideline enthält gegenüber der Entwurfsversion folgende beachtenswerte Änderungen:
- Analytische Methoden zur Bestimmung von Element-Verunreinigungen sind für den vorgesehenen Zwecks angemessen zu validieren.
- Eine Zusammenfassung der Risikobewertung hinsichtlich der Element-Verunreinigungen ist in den Zulassungsunterlagen in Modul 3 und im Modul 2 des CTD im Quality Overall Summary anzugeben.
- Die Leitlinie räumt ein, dass ein Befolgen der Anforderungen von ICH Q3D auch bei begrenztem Wissen um potentielle Quellen für elementare Verunreinigungen über einen Risikoabwägung - basierend auf einem Mindestmaß an Produkt- und Prozessverständnis - möglich ist. Wenn auf eine solche Abschätzung jedoch verzichtet wird, ist eine Routineanalyse des Arzneimittels für alle in ICH Q3D aufgeführten Elemente durchzuführen.
- Das Vorgehen für die beiden Herangehensweisen, den "Drug Product Approach" und den "Component Approach" wird klarer beschrieben. So wird darauf hingewiesen, dass z.B. beim "Drug Product Approach" analytische Daten alleine, d.h. ohne Risikobewertung, nicht ausreichen, eine fehlende Spezifikation für ein Element zu rechtfertigen.
Beim "Component Approach" muss der Beitrag der Element-Verunreinigungen aus jeder potentiellen Quelle entlang des Herstellprozesses identifiziert, bewertet und aufsummiert werden. - Wenn der Lieferant einer Komponente, z.B. eines Hilfsstoffes, keine Informationen darüber hat, wo und wie der Arzneimittelhersteller diese Komponente einsetzt, ist es praktisch unmöglich, eine Spezifikation für die Verunreinigungen anzugeben. Eine Möglichkeit ist dann die Anwendung von Option 1 aus ICH Q3D, die Grenzwerte für die Elemente bei einer täglichen Verabreichung von 10 g angibt.
Unverändert übernommen wurde die Forderung des Nachweises, dass absichtlich zugefügte Elemente, z.B. Katalysatoren, die in der letzten Synthesestufe verwendet werden, im Wirkstoff-Endprodukt bis unterhalb des Kontrollgrenzwerts von 30% der PDE abgereichert sind. Dies weicht ab von der Anforderung der ICH Q3D Guideline, in der dieser Grenzwert nur für das Fertigarzneimittel, nicht jedoch für den Wirkstoff einzuhalten ist.