Die neuen Anforderungen der "Leitlinien für die formalisierte Risikobewertung für Hilfsstoffe"

Am 21. März diesen Jahres wurde im Amtsblatt der EU das bislang wichtigste Dokument im Zusammenhang mit "GMP für Hilfsstoffe" veröffentlicht. Es trägt den etwas umständlichen Titel "Leitlinien vom 19. März 2015 für die formalisierte Risikobewertung zur Ermittlung der angemessenen guten Herstellungspraxis für Arzneiträgerstoffe in Humanarzneimitteln" (Dokumentensystemtik: 2015/C 95/02). Wir berichteten hierüber in unserer News "EU-Kommission veröffentlicht 2 finale Leitlinien: GMP für Hilfsstoffe und GDP für Wirkstoffe!"

In dem über zweijährigen Zeitraum nach dem Erscheinen des Entwurfs dieser Leitlinien waren die dort formulierten Grundsätze zur Ermittlung des angemessenen GMP richtungsweisend und die Pharmaindustrie konnte sich auf diese Anforderungen einstellen. Die nun gültigen finalen Leitlinien unterscheiden sich jedoch beträchtlich vom Entwurfsdokument, und so sehen sich die betroffenen Firmen mit etlichen zusätzlichen Forderungen konfrontiert und vor die Herausforderung gestellt, diese für in der Entwicklung befindlichen Arzneimittel sofort und für bereits zugelassene bis zum 21. März 2016 umzusetzen.

In der nachfolgenden Zusammenfassung sind die im Leitlinien-Entwurf noch nicht enthaltenen, im finalen Dokument neu formulierten zusätzlichen Anforderungen angegeben.

Bestimmung der angemessenen GMP anhand der Art und Verwendung des Arzneimittelträgerstoffs

Vom Inhaber der Herstellungserlaubnis ist Folgendes zu berücksichtigen:

• das Potenzial für Verunreinigungen aus sonstigen Verfahren, wenn keine spezielle Ausrüstung und/oder Einrichtungen zur Verfügung stehen;
• ggf. das Kühlkettenmanagement;
• die Komplexität der Lieferkette;
• Arzneiträgerstoffstabilität;
• Nachweis einer unbeschädigten Verpackung;
• etwaige bekannte betrügerische Fälschungen im Zusammenhang mit der Verwendung und Funktion jedes einzelnen Arzneiträgerstoffs
• sonstige festgestellte oder als für die Gewährleistung der Patientensicherheit relevant bekannte Faktoren bei jedem einzelnen Arzneiträgerstoff;
• Qualifizierungsprogramm für Lieferer;
• System für Veränderungs- und Abweichungsmanagement;
• Umweltkontrollen und Lagerungsbedingungen.

Bestätigung der Anwendung der angemessenen Guten Herstellungspraxis

Sobald die angemessene Gute Herstellungspraxis für den Arzneiträgerstoff und das Risikoprofil des Herstellers des Arzneiträgerstoffes festgelegt worden ist, sollten laufende Risikoüberprüfungen stattfinden, beispielsweise anhand von folgenden Mechanismen:

• Überwachung und Trendanalyse der Qualität des Arzneiträgerstoffes;
• beobachtete organisatorische, verfahrenstechnische oder technische Veränderungen beim Hersteller des Arzneiträgerstoffes;
• Fragebogen
• Je nach Ergebnis der Risikoüberprüfung sollte die festgelegte Kontrollstrategie überprüft und bei Bedarf abgeändert werden.

Insgesamt sind die in den neuen Leitlinien niedergelegten Vorschriften zur Ermittlung und Sicherstellung des angemessenen GMP recht anspruchsvoll. Der initiale Aufwand ist enorm, da das "GMP nach Maß" nicht nur für jeden einzelnen Hilfsstoff zu definieren ist, sondern auch für jede Darreichungsform (sofern der selbe Hilfsstoff in unterschiedlichen Darreichungsformen zur Anwendung kommt). Die betroffenen Pharmafirmen müssen nun ihre bereits erarbeiteten Excipients-Risikoprofile gemäß den neuen Anforderungen erweitern. Hinzu kommt, dass innerhalb eines knappen Jahres(!) das angemessene GMP und die erforderlichen 2 Risikoprofile (für den Hilfsstoff und den Hilfsstoff-Hersteller) jeweils für alle zugelassenen Produkte erarbeitet werden müssen.

Die neuen Leitlinien sind auch Bestandteil des EG GMP-Leitfadens Teil III (Eudralex - Volume 4) und dort in den jeweiligen jeweiligen Landessprachen der EU-Mitgliedstaaten zu finden.