Die neuen Guidances der FDA zur Zulassung von Generika

Innerhalb der letzten sechs Wochen hat die FDA eine Reihe von Guidances veröffentlicht, in denen verschiedene Sachverhalte vor dem Hintergrund des neuen Generic Drug User Fee Act (GDUFA II), das am 18. August 2017 in Kraft trat, geregelt werden. Im Folgenden werden Inhalt und Hintergrund dieser Guidances kurz zusammengefasst (Veröffentlichungsdatum in Klammern).

Guidance for Industry (Draft) ANDA Submissions - Amendments to Abbreviated New Drug Applications under GDUFA (2. Oktober 2017)

Dieses Dokument beschreibt, wie und innerhalb welcher Fristen Änderungsanträge für Generika-Zulassungsanträge bearbeitet werden. Dabei werden drei Kategorien - "major amendments", "minor amendments" und "unsolicited amendments" - festgelegt. Die Ziele in Bezug auf die Bearbeitungszeiten solcher Änderungsanträge gemäß der "Generic Drug User Fee Amendments Reauthorization (GDUFA II)" werden definiert.
Beispiel: die Bearbeitungs- und Reaktionszeit der Behörde für 90% der Anträge auf eine "major"-Änderung beträgt acht Monate nach Eingang des Antrags für den Fall, dass keine preapproval-Inspektion erforderlich ist. Für Fälle, in denen eine solche Inspektion notwendig ist, beträgt dieser Zeitraum zehn Monate. Im Falle eines "Prior Approval Supplements (PAS)" bearbeitet die FDA 90% der Anträge in sechs Monaten (keine preapproval-Inspektion erforderlich) bzw. in zehn Monaten (preapproval-Inspektion erforderlich).

Guidance for Industry (Draft) ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers (2. Oktober 2017)

Zulassungsanträge für Generika, in denen wesentliche Informationen fehlen, werden von der FDA zurückgewiesen. Die Weigerung, unvollständige Anträge zu bearbeiten, begründet die FDA damit, dass die Kommunikation mit dem Antragsteller - das Anfordern der fehlenden Informationen und die dadurch wachsende Anzahl an Reviewzyklen - zu viel an Ressourcenkapazität bindet und somit den Anforderungen von GDUFA II nach Steigerung der Effizienz der Antragsbearbeitung und Verkürzung der Zulassungsverfahren entgegensteht. Die Guidance erläutert mit Hilfe des Frage-Antwort-Formats die Mindeststandards, die der Antragsteller erfüllen muss, damit seine Unterlagen überhaupt bearbeitet werden und gibt Hinweise, wie das Prozedere im Fall von allgemeinen Mängeln, Mängeln in Drug Master Files, in der Beschreibung der Produktqualität, bei Angaben zur Bioäquivalenz und in der Darstellung klinischer Daten abläuft. Diese Leitlinie ergänzt die im Dezember 2016 veröffentlichte Guidance for Industry "ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards (Revision 2)".

Guidance for Industry (Draft) Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA (2. Oktober 2017)

Diese Leitlinie beschreibt, wie ein Antragsteller vorgehen muss, wenn er ein Meeting zur Produktentwicklung, ein Meeting vor Einreichung des Antrags (pre-submission meeting) oder ein Meeting zur Halbzeit der Bearbeitungsfrist (mid-review-cycle meeting) mit der FDA initiieren und durchführen möchte. Gerade bei komplexen Produkten sind in der Regel mehrere solche Meetings notwendig, bevor die Reviewzyklen abgeschlossen werden können. In der Guidance werden komplexe Produkte auf der Grundlage der GDUFA II-Verpflichtungserklärung der FDA wie folgt definiert:

• Produkte mit Wirkstoffen wie Peptiden, Polymeren, komplexen Wirkstoffmischungen sowie komplexen Hilfsstoffen wie Liposomen, Kolloiden oder komplexen Darreichungsformen (transdermal, inhalativ) oder Arzneimittel zur dermatologischen bzw. ophthalmologischen Anwendung,
• Kombinationsprodukte wie Auto-Injektoren oder Inhalatoren
• neuartige Produkte mit hohem Innovationspotential und weiterem Forschungsbedarf

Guidance for Industry (Draft) ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin (2. Oktober 2017)

Gegenstand dieser Leitlinie sind synthetische Peptide mit einer Kettenlänge von 40 und weniger Aminosäuren. Verbindungen mit höherer Kettenlänge werden als Proteine klassifiziert. Der Antragsteller muss der Behörde nachweisen, dass das synthetische Peptid mit dem biotechnologisch (über eine rDNA) hergestellten Wirkstoff im bereits zugelassenen Originatorpräparat identisch ("Sameness") und bioäquivalent ist. Anwendungsbedingungen, Darreichungsform, Stärke und Kennzeichnung müssen diesem entsprechen. Die Guidance liefert genaue Vorgaben, welche Angaben die FDA zur Qualität des synthetischen Peptid-Wirkstoffs erwartet. Entscheidend für die erfolgreiche Bearbeitung eines solchen Antrags ist das Verunreinigungsprofil des Wirkstoffs; die Konzentrationen an Verunreinigungen dürfen die des Originatorprodukts nicht übersteigen.

Guidance for Industry (Draft) ANDAs: Pre-Submission of Facility Information Related to Prioritized Generic Drug Applications (Pre-Submission Facility Correspondence) (3. Oktober 2017)

In diesem Dokument legt die FDA dar, was sie vom Antragsteller in Bezug auf die Informationen zum Produktionsstandort erwartet. Inhalt der Beschreibung des Standorts sowie Fristen für die Einreichung werden festgelegt. Ferner wird das Prozedere bei der Bearbeitung eines ANDA erläutert. Wenn die Angaben im Antrag fehlerfrei und vollständig sind, wird geprüft, ob die Bedingungen für eine priorisierte Bearbeitung des Antrags erfüllt sind. Die Kategorien hierfür sind im Paragraph 505(j)(11)(A) des Food, Drug and Cosmetic Act und in der Arbeitsanweisung 542.3 des Office of Generic Drugs "Prioritization of the Review of Original ANDAs, Amendments, and Supplements (MAPP 5240. 3 Rev. 4)" definiert. Die Standortbeschreibung sollte sowohl die Einheiten abdecken, in denen die eigentliche Fertigung, Verpackung und Qualitätskontrolle des Generikums stattfindet als auch die Bereiche, in denen die Bioäquivalenz-Studien sowie klinische Studien durchgeführt werden.

Guidance for Industry (Revision 1) ANDA Submissions - Prior Approval Supplements Under GDUFA (4. Oktober 2017)

In dieser Leitlinie finden Antragsteller Informationen, wie Änderungsanzeigen von der Behörde im Rahmen des GDUFA-Programms bearbeitet werden. Die in GDUFA I und GDUFA II festgelegten Zielvereinbarungen der FDA definieren die in bestimmten Fristen zu bearbeitende Anzahl von Anträgen. Die Guidance beschreibt, wie sich diese "metric goals" auf die Bearbeitungszeiten auswirken, wobei differenziert wird zwischen "Standard"- und "Priority"-Anträgen sowie "Major"- und "Moderate"-Changes. Ein weiteres für die Dauer der Bearbeitungsfristen relevantes Kriterium ist die Einstufung der Änderung bezüglich ihres Einflusses auf die Produktqualität, d.h. ob eine pre-approval Inspektion erforderlich ist oder nicht. Ein Entscheidungsbaum im Anhang der Leitlinie bietet eine gute Übersicht über die verschiedenen Szenarien. Dieses Dokument ist eine Revision der im Oktober 2016 erschienen ursprünglichen Version.

Guidance for Industry (Draft) Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application (11.Oktober 2017)

Grundsätzlich existieren mehrere Verfahren für die Beantragung einer Zulassung für ein generisches Arzneimittel, die auf jeweils unterschiedlichen Paragraphen der Gesetzesgrundlage, dem Food, Drug & Cosmetic Act (FD&C Act), basieren. Zum einen ist das ein Antrag gemäß Paragraph 505(j), bekannt unter der Abkürzung ANDA (Abbreviated New Drug Application), zum anderen ein Antrag gemäß Paragraph 505(b)(2). Für letzteren muss der Antragsteller umfangreiche Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit einreichen und kann sich nur insoweit auf die von der FDA erhobenen Daten des Referenzarzneimittels verlassen, wie sie die mit dem beantragten Generikum gemeinsamen Merkmale betreffen (z.B. Wirkstoff, Darreichungsform, Stärke, Indikation etc.). Für einen ANDA auf der Grundlage von 505(j) sind weit weniger detaillierte Angaben erforderlich; Voraussetzung für ein erfolgreiches Zulassungsverfahren ist jedoch in beiden Fällen der Nachweis der Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel. Ein weiteres Antragsverfahren, in dem zunächst eine Petition bei der FDA gestellt wird zur Erlaubnis einen ANDA einzureichen, wird dann angewandt, wenn das Generikum im Vergleich zum Referenzarzneimittel unterschiedliche Merkmale aufweist. Diese Guidance liefert einen Leitfaden für den Antragsteller, welcher Verfahrensweg in welchen Fällen einzuschlagen ist.

Guidance for Industry (Draft) Post-Complete Response Letter Meetings Between FDA and ANDA Applicants Under GDUFA (13. Oktober 2017)

In der Regel versendet das Office of Generic Drugs der FDA am Ende der jeweiligen Reviewzyklen ein Mängelschreiben (post-complete response letter; CRL), in denen aufgrund unvollständiger Angaben weitere Daten nachgefordert werden. Zur raschen Klärung von Unstimmigkeiten kann der Antragsteller ein post-CRL Meeting beantragen. Diese Leitlinie enthält Empfehlungen für die Beantragung, Vorbereitung und Durchführung von solchen Meetings (sowohl Face-to-Face als auch Telekonferenzen) und die zu beachtenden Fristen gemäß GDUFA II.