Die regulatorische Einstufung von Co-Kristallen pharmazeutischer Wirkstoffe im US-Zulassungsverfahren

Pharmazeutische Wirkstoffe, die in co-kristalliner Form vorliegen, besitzen gegenüber der nativen Form einen entscheidenden Vorteil: ihre Festkörpereigenschaften wie Löslichkeit, Fließfähigkeit, Komprimierbarkeit etc. können durch die Wahl eines geeigneten Hilfsstoff so eingestellt werden, dass eine optimale Verarbeitbarkeit und Stabilität resultiert. Dieses Verfahren der Co-Kristallisation findet vor allem da Anwendung, wo Wirkstoffmoleküle keine ionischen Gruppen enthalten und damit auch keine Salze bilden können oder wo die Moleküle per se ungünstige Festkörpereigenschaften haben. Co-Kristallisate sind Mischungen, in denen Wirkstoff und Hilfsstoff in einem definierten stöchiometrischen Verhältnis vorliegen und keine kovalente oder ionische Bindungen eingehen.

Wie ist jedoch im Rahmen eines Zulassungsantrags ein co-kristalliner Wirkstoff einzustufen? Muss dieses Co-Kristallisat als Zwischenstufe auf dem Weg zum Arzneimittel beschrieben werden oder ist es lediglich als Polymorph des Wirkstoffs anzusehen?

Die FDA hat mit ihrer im Februar 2018 veröffentlichten revidierten Guidance for Industry "Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals" diese Frage eindeutig geklärt: Co-Kristalle sind polymorphe Formen eines Wirkstoffs und keine eigenständige Zwischenstufe. Damit wird der "GMP-Aufwand" und die Komplexität im Zulassungsverfahren deutlich reduziert. Mit der Revision der Guidance reagierte die FDA auf die Rückmeldungen aus der Industrie zur Vorgängerversion dieser Guidance aus dem Jahr 2013, in der Co-Kristalle noch als Zwischenstufe klassifiziert wurde. Der revidierte Guidance-Entwurf erschien 2016 und wurde nun zwei Jahre später finalisiert. Die hier beschriebene Einstufung co-kristalliner Wirkstoffe entspricht auch der Sichtweise des EMA reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products vom Mai 2015.