Die revidierte Guidance der FDA zur Validierung bioanalytischer Methoden

Die FDA hat vor kurzem die Guidance for Industry "Bioanalytical Method Validation" in ihrer finalisierten Version veröffentlicht. An dem Entwurf der Guidance aus dem Jahr 2013 wurden umfangreiche Änderungen vorgenommen; die wichtigsten sind nachfolgend aufgeführt:

• Kapitel III, vormals "Chromatographic Methods", wurde in "Bioanalytical method development and validation" umbenannt und ergänzt um den Unterabschnitt "Bioanalytical Parameters of CCs und LBAs" (chromatographische Assays und Ligandenbindungs-Assays), in dem insgesamt 9 Parameter beschrieben werden.
• Kapitel IV trägt den Titel "Incurred Sample Reanalysis" (ISR) und enthält im Vergleich zum Guidance-Entwurf von 2013 (dort in Kapitel V abgehandelt)  unterschiedliche Vorgaben, auf welche Weise Analysen wiederholt werden müssen, um die ursprünglichen Analysenwerte zu verifizieren. Z.B. dürfen die Proben für die Wiederhol-Analysen nicht gepoolt werden. Zudem wird eine ISR erwartet für alle Studien, die im Rahmen einer NDA, BLA oder ANDA eingereicht werden.
• Die Tabellen im Anhang wurden komplett überarbeitet und übersichtlicher gestaltet.
• Das Glossar ist beträchtlich erweitert und enthält zusätzlich 31 neue Begriffe (von "Autosampler stability" über "Hook effect" bis zu "Zero calibrator")

Das Kapitel II "Background" weist sehr deutlich auf die Bedeutung validierter analytischer Methoden hin, die für die erfolgreiche Durchführung nicht-klinischer, biopharmazeutischer und klinisch-pharmakologischer Studien unabdingbar sind. Diese Analytik liefert kritische Daten für den Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln. Um sicherzustellen, dass diese Daten absolut zuverlässig sind, formuliert die FDA folgende Leitfragen:

• Wird mit der Methode der Analyt spezifisch und selektiv erfasst? Gibt es Störeinflüsse?
• Mit welchen Variabilitäten ist zu rechnen? Wie richtig und präzise ist das Verfahren?
• Welcher Arbeitsbereich liefert zuverlässige Messwerte? Wie empfindlich ist die Methode (Nachweisgrenzen, Bestimmungsgrenzen)?
• Wie wirken sich Entnahme, Handhabung und Lagerung der Probe auf die Zuverlässigkeit der Daten aus? Welche Arbeitsschritte erfolgen unmittelbar nach der Probenahme? Müssen/dürfen die Proben vor Versand eingefroren werden? Lagerdauer und -temperatur der Proben?

Die FDA erwartet, dass beim Nachweis der Zuverlässigkeit analytischer Daten über eine Methodenvalidierung diese Fragen berücksichtigt werden.

Nach dem fit-for-purpose-Konzept (FFP) sollte jedoch die Verhältnismäßigkeit beachtet werden; im Gegensatz zu analytischen Studien, die entscheidend für die Zulassung eines Arzneimittels sind, erfordern exploratorische Studien (z.B. in frühen Entwicklungsphasen) keine komplette Methodenvalidierung unter Berücksichtigung aller in dieser Guideline formulierten Leitfragen.