Die Risikoanalyse bei einer unzureichenden Prozessvalidierung

In der FDA Process Validation Guidance kommt das Thema "Risiko" 16 Mal vor. Im Annex 15 zum EU-GMP Leitfaden findet sich die klare Aussage: "Als Teil des Qualitätsrisikomanagementsystems sollten Entscheidungen zum Umfang und zur Tiefe der Qualifizierung und Validierung auf der Grundlage einer begründeten und dokumentierten Risikobewertung der Einrichtungen, Ausrüstung, Betriebsmittel und Prozesse getroffen werden." Auch die FDA empfiehlt in ihrer Guidance einen risikobasierten Ansatz zur Ermittlung der kritischen Parameter. Wie sieht es aber retrospektiv bei unzureichend validierten Prozessen aus? Lesen Sie den Kommentar der FDA dazu in einem aktuellen Warning Letter.

Fehlende Validierung der Homogenität bei OTCs

Die FDA kritisiert bei der Firma Outin Futures Corp., dass sie bei ihren freiverkäuflichen Arzneimitteln (Over the Counter, OTC) die Homogenität des Wirkstoffes bei einem Zwischenprodukt nicht validiert hat. Ebenfalls kritisiert wurden Mängel in der Reinigungsvalidierung.

Als Antwort schickte Outin einen Validierungsplan an die FDA, um damit die Wirkstoff-Homogenität zeigen zu können. Ebenfalls wurde ein Validierungsplan für die Reinigungsvalidierung dem Antwortschreiben beigelegt.

Aber der FDA fehlte eine Risikoanalyse bezüglich der schon vertriebenen Chargen ohne ausreichende Prozessvalidierung. Auch die Festsetzung des Akzeptanzkriteriums zur Reinigungsvalidierung war nicht ausreichend. Fehlend wird ferner eine Reinigungsmethoden-Validierung moniert, um die Wirkstoff-Wiederfindung zeigen zu können.

Forderungen der FDA

Die FDA fordert weiterhin:

eine Bewertung jedes Arzneimittels zur Sicherstellung, dass ein wissenschaftliches und datenorientiertes Programm zur Identifizierung und Steuerung aller Gründe für Prozessvariabilitäten vorhanden ist, um Spezifikationen und Herstellungs-Standards einhalten zu können. Das schließt die Qualifizierung der Ausrüstung, eine ausreichende Empfindlichkeit der Monitoring- und Testsysteme, die Qualität der Ausgangsmaterialien und die Zuverlässigkeit jedes Herstellungsschrittes ein.

Gefordert werden auch Verbesserungen im Reinigungsvalidierungsprogramm, mit besonderer Betonung auf worst case Szenarien in der Arzneimittelherstellung. Das gilt insbesondere hinsichtlich der Identifikation und Bewertung der worst cases: 

• Arzneimittel mit höheren Toxizitäten
• Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten
• Arzneimittel mit niedriger Löslichkeit im Reinigungsagenz
• Arzneimittel mit Eigenschaften, die sie schwierig zu reinigen machen
• Swabprobenahmestellen zu Orten, die am schwierigsten zu reinigen sind
• Standzeit vor der Reinigung

Ergänzend fordert die FDA noch:

• Eine Übersicht über die aktualisierten Arbeitsanweisungen, die sicherstellen, dass ein geeignetes Programm zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen für Produkte, Prozesse und die Ausrüstung vorhanden sind.
• Eine Beschreibung der Schritte, die im Change Management-System noch umzusetzten sind, bevor neue Ausrüstung oder ein neues Produkt eingeführt wird. 

Fazit: Risikoanalysen sind nicht nur prospektiv vor einer Validierung einzusetzen, sondern auch retrospektiv, wenn Prozesse nicht vollständig validiert wurden.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Website einsehbar.