Dokument der WHO zu Grenzwerten bei der Reinigungsvalidierung veröffentlicht

Das Thema (Kreuz-)Kontaminationen und in diesem Zusammenhang auch die Reinigungsvalidierung spielen seit Jahrzehnten eine wichtige Rolle im GMP-Bereich. Seit einigen Jahren sind noch gesundheitsbasierte Grenzwerte als eine Variante der Betrachtung hinzugekommen. In einem Entwurf zu einer Leitlinie hat sich die WHO des Themas angenommen.

Das Entwurfsdokument mit dem Titel " Points to consider on the different approaches –  including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination  risks when manufacturing in shared facilities" umfasst 22 Seiten mit den Kapiteln

• Einführung und Hintergrund
• Ziel
• Glossar
• Traditioneller Ansatz
• Neue Ansätze

Referenzen und weiterführende Literatur beenden, gemeinsam mit einem Annex, das Dokument. Wobei die ersten drei Kapitel nur 2,5 Seiten umfassen.

Traditioneller Ansatz bei der Reinigungsvalidierung

Im Kapitel Traditioneller Ansatz wird auf einer halben Seite darauf hingewiesen, dass einer dieser traditionellen Ansätze (mit Bezug auf "ältere" GMP-Regelwerke) nicht länger akzeptabel und begründbar sein könnte, da er keine gesundheitsbasierte Grenzwerte berücksichtigt. Daher sollte bei Nutzung dieser "traditionellen Akzeptanzkriterien" deren Anwendung diskutiert und begründet werden. Mit Blick auf Risiken durch (Kreuz-) Kontaminationen sollte aber die neuen Ansätze baldmöglich umgesetzt werden.  

Das Ziel des Dokumentes ist es, verschiedene Ansätze, einschließlich gesundheitsbasierter Grenzwerte, bzgl. (Kreuz-)Kontaminationen in Multiprodukt-Anlagen zu diskutieren. Angesprochen sind sowohl Wirkstoffe wie auch Fertigarzneimittel. Es gibt ferner Hinweise zur Reinigungsvalidierung, und das Dokument nennt Aspekte, die bei der Bewertung von aktuellen Reinigungsvalidierungen betrachtet werden sollen.

Auf einer DIN A4 Seite zeigt der Annex 1 ein Beispiel zur Berechnung von "maximum safe carry over" (MSC) und "maximum safe surface residue"  (MSSR)-Werten auf Basis von gesundheitsbasierten Grenzwerten.

Neue Ansätze bei der Reinigungsvalidierung

Bei vielen traditionellen Reinigungsvalidierungs-Ansätzen fehlen Entwicklungs- und Reinigungsstudien zum Reinigungsverfahren. Häufig wird nur auf das Reinigungsverfahren selbst geschaut.

Die neuen Ansätzen gehen mehr auf "wissenschaftlicher Evidenz" ein und sollen

• Reinigungsstudien
• Risikobetrachtungen und Risikokontrollen
• technische und organisatorische Kontrollen (Design von Geräten, dedizierte Anlagen, Kampagnefertigung)
• gesundheitsbasierte Grenzwerte
• analytische Vorgaben und
• Reinigungsverifizierungen mit überprüften Fähigkeiten auf statistischer Basis

umfassen. Und genau diese Themen werden auf den folgenden neun Seiten behandelt. Nachfolgend einige ausgesuchte Passagen.

Interessanterweise wird ein eigenständiger Reinigungsvalidierungs-Master-Plan und eine firmenweite "Policy" zur Festlegung von gesundheitsbasierte Grenzwerten in gemeinsam genutzten Einrichtungen gefordert. Es sollte schriftliche Vorgaben geben, wie wissenschaftliche Daten und toxikologische Informationen zu gesundheitsbasierten Grenzwerten erhoben werden. Wenn diese Daten von Dritten kommen, sollten sie vertrauenswürdig sein und die GMP-Anforderungen bzgl. "ausgelagerten Aktivitäten" (Lieferantenqualifizierung, Vertrag, etc.) berücksichtigen. 16 Unterpunkte, die ein Bericht zur Erhebung von gesundheitsbasierten Grenzwerten enthalten sollten, sind ebenfalls genannt. Der Bericht sollte von einem Team hinsichtlich Vollständigkeit und Geeignetheit überprüft werden. Die Teammitglieder sollten eine geeignete Qualifikation und Erfahrungen im Bereich Toxikologie haben. Diese PDE-Berichte sollten regelmäßig überprüft und aktualisiert werden.

Mit Hinweis auf ein WHO-Entwurfsdokument zur Datenintegrität wird auf die Notwendigkeit der Datenintegrität explizit hingewiesen. Wenn keine gesundheitsbasierten Grenzwerte genutzt werden, sollte dies wissenschaftlich begründet sein.

Reinigungsverifizierung

Gefordert wird ferner eine regelmäßige Verifizierung der Effektivität des validierten Reinigungsprozesses im Sinne einer Reinigungsverifizierung. Testergebnisse auf Routinebasis sollten statistisch getrendet werden. Im Dokument wird dann noch ergänzt, dass hierfür Prozessfähigkeits-Berechnungen hilfreich sein könnten.

Sichtbar-sauber-Kriterium

Das sichtbar-sauber-Kriterium hat im Entwurfsdokument einen hohen Stellenwert und sollte als Akzeptanzkriterium routinemäßig angewendet werden. Allerdings sollten sichtbare Rückstandslimits dokumentiert (SOP, Plan) und quantitativ  bestimmt werden. Unter Einbeziehung des MSSR könnte ein "Visual Detection Index (VDI) berechnet werden.  Auch wird die Kombination von mindestens zwei Probenahme-Methoden empfohlen. Genannt sind Swab- und Rinse-Tests sowie eine visuelle Kontrolle.

Aspekte zur Bestimmung von gesundheitsbasierten Grenzwerten, Reinigungsstudien, Reinigungsvalidierung, Reinigungsverifizierung sollten im Hinblick auf  Qualitäts-Kennzahlen ("Quality Metrics") mit Leistungs-Kriterien gemonitort werden.   

Die Kommentierungsfrist endet am 30. Juni 2020. Sie finden das Dokument auf der WHO-Website.