Druckstufenkonzept und Partikel-Monitoring mangelhaft: Warning Letter

Aufgrund von Mängeln beim Lüftungssystem und der Einhaltung von Druckstufen sowie beim Partikel-Monitoring im Sterilbereich erhielt ein indischer Pharma-Hersteller kürzlich einen Warning Letter der US FDA. Aber auch die Mikrobiologie-Prüfung wurde beanstandet.

Mikrobiologie

Laut FDA ist der Pharma-Hersteller, der Injektionen in Flaschen für den US-amerikanischen Markt herstellt, seiner Verpflichtung, Mikroorganismen aus den aseptischen Bereichen zu identifizieren nicht nachgekommen. Die Hersteller-interne Vorschrift verlangt die Identifizierung von Mikroorganismen, wenn diese morphologisch unterschiedlich zu bereits identifizierten Mikroorganismen sind. Dies ist aber laut FDA fast nie passiert. So wurden in 2019 von 6360 in der Reinheitsklasse ISO 7 isolierten Mikroorganismen nur einer identifiziert. Die Identifizierung wurde zudem nur visuell mittels einer unvollständigen Foto-Bibliothek versucht. Auch eine Gramfärbung wurde häufig versäumt, wodurch die Information, ob es sich um eine Sporenbildende Art handelt, nicht verfügbar ist.

Auch mit der Endotoxin-Prüfung von Wasser-Proben war die FDA nicht einverstanden. Die FDA bemängelt die Durchführung des Tests durch einen Labormitarbeiter. Dieser führte kritische Schritte bei der Probenvorbereitung nicht durch und verwendete für zeitkritische Schritte bei der Durchführung eine nicht kalibrierte Wanduhr. Beides kann laut FDA zu falsch-negativen Testergebnissen führen.

Aseptischer Produktionsbereich

Laut FDA fehlt dem indischen Hersteller ein System, welches eine angemessene Kontrolle der Differenzdrücke zwischen verschiedenen Räumen gewährleistet. Die Druckunterschiede werden gemäß FDA nur manuell notiert, außerdem werden Druckschwankungen bis hin zur Umkehr der Strömungssrichtung toleriert. Bei Druck-Abweichungen über einen bestimmten Wert kann eine Abweichungsuntersuchung "vorgeschlagen" werden. Für FDA fehlt daher der Nachweis, dass das HVAC-System während der Produktion unter Kontrolle ist. Nur eine prompte Meldung über relevante Druckschwankungen kann verhindern, dass Luft aus einem weniger reinen Bereich in einen reineren Bereich einströmt.

Auch das Partikel-Monitoring wurde beanstandet. Die FDA beanstandet, dass für das Monitoring von ≥ 0,5 µm Partikeln in ISO Klasse 5 (Entspricht EU Zone A) kein System zur Einleitung von Maßnahmen beim Überschreiten des Aktionslimits etabliert ist. So wurde das Limit bei zahlreichen Chargen einer sterilen Injektionslösung überschritten. Dies hatte keinerlei Maßnahmen zur Folge, da die Überschreitung nicht als lange genug beurteilt wurde.

Die FDA erwartet nun die Durchführung von zahlreichen Maßnahmen, u.a:

• Eine unabhängige Bewertung für das HVAC/Druckstufen-System inkl. einer CAPA-Untersuchung (Monitoring, Daten-Aufzeichnung, Alarm Dokumentation, Abweichungsuntersuchungen)
• Dokumentation aller Alarme, unabhängig von ihrer Länge oder dem Ereignisort sowie die Aufbewahrung dieser Daten
• Ein Monitoring-System, welches atypische Druckänderungen in mehreren Reinräumen gleichzeitig detektieren kann
• Eine Beschreibung, wie eine unterbrechungsfreie Stromversorgung für den aseptischen Bereich sichergestellt werden kann
• Eine umfassende Risikobewertung der Kontaminationsquellen hinsichtlich der aseptischen Prozesse, Geräte und Anlagen. Diese soll u.a. beinhalten: alle menschlichen Eingriffe in ISO Zone 5, Geräteplatzierung und Ergonomie, Luftqualität im Zone 5 und den umgebenden Bereichen, Facility Layout inkl. Personal- und Materialflüssen und die Identifizierung von intrinsischen und extrinsischen partikulären Risiken für den Sterilbereich.

Auf der Website der FDA finden Sie das Original des Warning Letters der FDA an den indischen Steril-Hersteller Panacea Biotec Limited.