EMA arbeitet an Neuberechnung von Reinigungsgrenzwerten
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Ende Februar 2012 kommt die Inspectors Working Group der EMA zum nächsten Treffen zusammen. Gemäß dem im Oktober 2011 veröffentlichten "Concept Paper on the development of toxicological guidance for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" sollten hier auch das Thema "Dedicated Facilities" und die Festlegung von Grenzwerten in der Reinigung diskutiert werden, wurde doch für Februar ein erstes internes Draft einer Guideline angekündigt, welches von einem Spezialistenteam der EMA Safety Working Party (SWP) erarbeitet wird.
Die zentrale Frage, auf die von diesem Papier eine Antwort erwartet wird, ist die nach der maximal zulässigen Kreuzkontamination (carry over) zwischen zwei Produkten, die in derselben Anlage produziert werden. Die bisher sehr häufig in der Reinigungsvalidierung herangezogenen Grenzwerte (1/1000 Dosis oder das 10 ppm Kriterium) werden von der Inspektoren-Fachgruppe in Frage gestellt, da bei diesen Berechnungen zu wenig an und für sich bekannte pharmakologisch-toxikologische Daten eingehen. So wird beispielsweise der sogenannte lead effect einer Substanz nicht berücksichtigt. Dies ist der erste Effekt der bei steigender Dosis eines Medikaments auftritt. Dieser kann sowohl der pharmakologisch gewünschte Therapie-Effekt sein (bisherige Berechnungsgrundlage) aber auch ein unerwünschter Nebeneffekt, wie z.B. Teratogenität bei einem Krebsmedikament. Eine Möglichkeit, dem Rechnung zu tragen, ist die Verwendung des ADE-Wertes (acceptable daily exposure). Dieser berechnet sich aus dem kompletten momentan vorhandenen substanz-spezifischen toxikologisch-pharmakologischen Datensatz. Typischerweise gehören dazu Angaben zum lead effect der Substanz, der NOEL (no observed effect level) für diesen lead effect, Angaben über Bioverfügbarkeit des Stoffes und angemessene Sicherheitsfaktoren. Die mittels ADE-Werten errechenbaren Grenzwerte in der Anlagenreinigung liegen in der Regel über den bisherigen Grenzwerten, die als Grundlage das 10ppm Kriterium oder 1/1000 Tagesdosis nutzen. Bei Stoffen mit einem lead effect, der nicht gleich dem pharmakologischen Therapie-Effekt ist, kann dieser wissenschaftlich besser begründete Wert aber darunter liegen. Weiterhin müssen bei dieser Berechnung die verschiedenen Darreichungsformen berücksichtigt werden. So spielt es für den Grenzwert eines kontaminierenden Produkts A, welches z.B. oral angewendet wird, eine wesentliche Rolle, ob das Folgeprodukt B ebenfalls oral verabreicht wird, oder zum Beispiel parenteral.
Inwieweit die Forderung nach dezidierten Anlagen für certain products (wie z.B. Antibiotika, Hormone, Zytostatika) näher ausgeführt wird, z.B. in Form einer ausführlichen Produktliste, ist noch unklar. Es ist vorläufig nach wie vor erlaubt, die genannten Stoffe in Multipurpose-Anlagen herzustellen, sofern der Hersteller eine qualitativ einwandfreie Risiko-Bewertung durchgeführt hat, die ihn von der Vorgabe in einer Mono-Anlage zu produzieren, befreit. Durch die neue EMA Guideline könnte diese Grauzone beendet werden. Es wird erwartet, dass darin mindestens gewisse Eckpfeiler für die genannten Risikoanalysen festgelegt werden, z.B. Hinweise für die Berechnung von akzeptablen Restkontaminationen entsprechend den ADEs. Mit einer Veröffentlichung des Entwurfs ist aber nicht vor Juni 2012 zu rechnen. Sollte es beim bisher veröffentlichten Zeitplan bleiben, würde die Guideline im März 2013 mit einer Übergangsfrist von 6 Monaten gültig.
Autor
Dr. Robert Eicher
CONCEPT HEIDELBERG