EMA-Entwürfe zu Qualitätsanforderungen für IMPs

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat zwei Entwürfe für Leitlinien zu den Qualitätsanforderungen an Prüfpräparate (IMPs) veröffentlicht. Nach Angaben der EMA sind die Dokumente im Zusammenhang mit der Clinical Trials Regulation (EU) Nr. 536/2014 (CTR) zu sehen. Es wird erwartet, dass die CTR im Januar 2022 erstmalig anwendbar sein wird. Kommentare zu den beiden EMA-Leitlinienentwürfen sollten bis zum 31. August 2021 an die EMA geschickt werden.

Hintergrund

Nach Angaben der Behörde werden klinische Prüfungen häufig als Studien für mehrere Zentren konzipiert, an denen möglicherweise verschiedene EU-Mitgliedstaaten beteiligt sind. Ziel der beiden Leitlinienentwürfe ist es daher, EU-weit harmonisierte Dokumentationsanforderungen festzulegen. Im Allgemeinen sollten Prüfpräparate in Übereinstimmung mit dem GMP-Leitfaden für Prüfpräparate (EU-GMP-Leitfaden, Anhang 13) hergestellt werden. Kürzlich hat die WHO einen zweiten Entwurf der WHO-GMP für Prüfpräparate veröffentlicht. Die Frist der WHO für Stellungnahmen endet am 31. August 2021

Qualitätsdokumentation für IMPs (small molecules)

Der Entwurf der Leitlinie enthält die erforderlichen Informationen für 

• APIs (Active Pharmaceutical Ingredient, Drug substance), 
• IMPs, 
• Hilfsarzneimittel, 
• Komparatoren, 
• Placebos.

Drug Substance - DS

Informationen zur Validierung

• Die Prozessvalidierung und / oder -bewertung gilt nicht für DS, die in klinischen Prüfungen verwendet werden sollen.
• Validierung von Analyseverfahren:
  Phase I
  Die Eignung der verwendeten Analysemethoden sollte bestätigt werden. Die Akzeptanzgrenzen (z. B. für die Bestimmung von Verunreinigungen) und die Validierungsparameter (d. h. Spezifität, Linearität, Meßbereich, Richtigkeit, Präzision, Bestimmungs- und Nachweisgrenze) sollten in Tabellenform dargestellt werden.
  Phase II und III
  Die Eignung der verwendeten Analysemethoden sollte nachgewiesen werden. Es sollte eine tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse für die Validierungsparameter vorgelegt werden. Es ist jedoch nicht erforderlich, einen vollständigen Validierungsbericht vorzulegen. Bei DS, die einer Ph. Eur.-, USP- oder JP-Monographie entsprechen, genügt ein Verweis auf die entsprechende Monographie.

Information zur Stabilität

• Die im jeweiligen Entwicklungsstadium verfügbaren Stabilitätsdaten sollten in einer Tabelle zusammengefasst werden. Kritische Stabilitätsparameter (z. B. Lichtempfindlichkeit, Hygroskopizität) müssen dargestellt und potenzielle Abbaupfade sollten beschrieben werden. Bei DS, die unter eine Monographie des Arzneibuchs fallen, ist die Bestätigung, dass die DS zum Zeitpunkt der Verwendung den Spezifikationen entspricht, akzeptabel. Der Zeitraum für die erneute Prüfung (retest period) sollte auf der Grundlage der verfügbaren Stabilitätsdaten festgelegt und eindeutig angegeben werden. Andernfalls sollte eine Erklärung aufgenommen werden, dass die DS unmittelbar vor der Herstellung des Arzneimittels geprüft wird.

Investigational Medicinal Product - IMP

Information zur Validierung

• Prozessvalidierung und / oder -bewertung:
  Während der Entwicklungsphasen, d. h. der klinischen Phasen I bis III, sind keine Daten erforderlich, außer bei nicht standardisierten Sterilisationsverfahren, die nicht in der Ph. Eur., USP oder JP beschrieben sind. In diesem Fall sollten die kritischen Herstellungsschritte, die Validierung des Herstellungsprozesses sowie die angewandten Prozesskontrollen beschrieben werden. 
• Validierung von Analyseverfahren: Es gelten die gleichen Anforderungen wie für die DS.

Information zum Container Closure System (CCS)

• Für Darreichungsformen, bei denen ein höheres Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Produkt und CCS besteht (z. B. Parenteralia, Ophthalmika, orale Lösungen), können für Phase-III-Studien Angaben z. B. zu Extractables und Leachables erforderlich sein. Bei Darreichungsformen, bei denen eine Wechselwirkung unwahrscheinlich ist, z. B. bei festen oralen Darreichungsformen, kann eine Begründung dafür ausreichen, dass keine Angaben gemacht werden.

Information zur Stabilität

• Die Haltbarkeitsdauer und die Lagerbedingungen sollten auf der Grundlage des Stabilitätsprofils der DS und der verfügbaren Daten über das Prüfpräparat festgelegt werden. Eine Extrapolation ist möglich, sofern die Stabilitätsstudien parallel zu den klinischen Studien und während ihrer gesamten Dauer durchgeführt werden. In begründeten Fällen können Bracketing und Matrixing zulässig sein.
  Phase I
  Es sollte bestätigt werden, dass für die betreffende(n) Charge(n) ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm durchgeführt wird, und dass vor Beginn der klinischen Prüfung zumindest Studien unter beschleunigten und Langzeit-Lagerungsbedingungen eingeleitet wurden. 
  Phase II und III
  Die verfügbaren Stabilitätsdaten sollten in tabellarischer Form vorgelegt werden. Es sollte eine Bewertung der verfügbaren Daten und eine Begründung für die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer vorgelegt werden. Die Daten sollten Ergebnisse aus Studien unter beschleunigten und Langzeit-Lagerungsbedingungen enthalten.

Qualitätsdokumentation für biologische IMPs (large molecules)

Die im Entwurf des Dokuments dargelegten Anforderungen gelten für Prüfpräparate, die biologische bzw. biotechnologisch hergestellte Stoffe enthalten, wie z. B.:

• Proteine und Polypeptide, ihre Derivate und Produkte, deren Bestandteile sie sind (z. B. Konjugate),
• Hilfsarzneimittel, die Proteine und Polypeptide als Wirkstoffe enthalten,  
• Andere Produkttypen, wie aus Geweben und Körperflüssigkeiten isolierte Proteine und Polypeptide.

Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs) sind von dieser Leitlinie ausgenommen.

• Prozessvalidierung
  Wirkstoff: Die Daten sollten während der gesamten Entwicklung gesammelt werden, auch wenn sie nicht in den Unterlagen zum IMPD vorgelegt werden müssen.
  Prüfpräparat: Der Stand der Validierung von aseptischen Prozessen und Lyophilisierung sollte kurz beschrieben werden. Die Validierung von Sterilisationsverfahren sollte demselben Standard entsprechen wie bei den für das Inverkehrbringen zugelassenen Produkten. Das Dossier sollte insbesondere Informationen enthalten, die sich direkt auf die Produktsicherheit beziehen, d. h. z. B. auf Bioburden und Media Fill-Läufe.
  
• Validierung von Analyseverfahren
  Phase I und II
  Die Eignung der Analysemethoden sollte bestätigt werden. Die Akzeptanzgrenzen (z. B. für die Bestimmung von Verunreinigungen) und die Validierungsparameter (d. h. Spezifität, Linearität, Meßbereich, Richtigkeit, Präzision, Bestimmungs- und Nachweisgrenze) sollten in tabellarischer Form dargestellt werden. Wurden Validierungsstudien in der frühen Versuchs-Phase durchgeführt, könnte zur weiteren Absicherung eine tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse der Methodenvalidierung vorgelegt werden.
  Phase III
  Die Validierung der für die Freigabe- und Stabilitätsprüfung verwendeten Analysemethoden sollte vorgelegt werden. Es ist eine tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse der durchgeführten Validierung vorzulegen (z. B. Ergebnisse oder Werte, die für die Validierungsparameter gefunden wurden). Am Ende von Phase III muss die vollständige Methodenvalidierung abgeschlossen sein, einschließlich der Bestätigung der Robustheit. Es ist jedoch nicht erforderlich, einen vollständigen Validierungsbericht vorzulegen.
  
• Für die Stabilität erforderliche Informationen:
  - Stabilitätsprotokoll,
  - Stabilitätsergebnisse,
  - Bestimmung der Haltbarkeitsdauer (einschließlich der Verlängerung der Haltbarkeitsdauer über den von den Echtzeit-Stabilitätsdaten abgedeckten Zeitraum hinaus),
  - Stability commitment,
  - Verlängerung nach der Zulassung.
  
  Die für die Analyse der stabilitätsanzeigenden Eigenschaften verwendeten Methoden sollten erörtert werden. Ein Wiederholungsprüfungszeitraum (re-test period, wie in ICH Q1A definiert) ist für den Wirkstoff nicht anwendbar. Die relevanten Stabilitätsdaten sollten in tabellarischer Form zusammengefasst werden. In Phase III sollte der Antragsteller ein umfassendes Verständnis des Stabilitätsprofils haben. Für das Arzneimittel gelten die gleichen Anforderungen wie für den Wirkstoff. Die vorgelegten Daten sollten die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer des Produkts von der Freigabe bis zur Anwendung rechtfertigen. Das Stabilitätsprotokoll für das Prüfpräparat sollte den Kenntnissen über die Stabilität des Wirkstoffs Rechnung tragen. In begründeten Fällen können Bracketing und Matrixing zulässig sein. Daten zur In-Use-Stabilität sollten für Zubereitungen vorgelegt werden, die zur Verwendung nach Rekonstitution, Verdünnung, Mischen oder in Mehrdosenbehältnisse bestimmt sind (nicht erforderlich, wenn die Zubereitung unmittelbar nach dem Öffnen oder der Rekonstitution verwendet werden soll).

Weitere Informationen finden Sie in den beiden EMA-Leitlinienentwürfen zu requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning IMPs und zu requirements for quality documentation concerning biological IMPs.