EMA Leitlinie zu Inhalt, Management und Archivierung des TMF

Die Leitlinie wurde von der Arbeitsgruppe der GCP Inspectors Working Group (GCP IWG) am 6. Dezember 2018 verabschiedet, am 18. Dezember 2018 auf der Website der EMA veröffentlicht und wird in sechs Monaten - am 18. Juni 2019 - in Kraft treten.

Nach Angaben der EMA soll diese Leitlinie den Sponsoren und Prüfern/Institutionen dabei helfen, die Anforderungen der geltenden Gesetzgebung (Richtlinie 2001/20/EG und Richtlinie 2005/28/EG) sowie der ICH E6 Good Clinical Practice (GCP) Guideline ("ICH GCP Guideline") hinsichtlich Aufbau, Inhalt, Verwaltung und Archivierung des klinischen Trial Master Files (TMF) zu erfüllen. Die Richtlinie gilt auch für gesetzliche Vertreter und Auftragsforschungsinstitute (Contract Research Organizations = CROs), einschließlich Drittparteien wie Lieferanten und Dienstleister.

Um eine Orientierung nach Inkrafttreten der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (CTR) über klinische Prüfungen zu gewährleisten, werden in dieser Guideline bereits prospektiv die spezifischen Anforderungen der CTR an das TMF berücksichtigt.

Zum Thema Datenintegrität steht in der Guideline folgendes:

Elektronisches Sponsor/CRO TMF (eTMF)

eTMFs sollten geschützt und zuverlässig sein. Sie sollen gewährleisten und sicherstellen, dass kein Verlust und keine Veränderung oder Beschädigung von Daten und Dokumenten stattfindet. Das primäre eTMF ist ein System zur Verwaltung von Dokumenten, welches die unten aufgeführten Kontrollen enthalten sollte:

• Benutzerkonten;
• Sichere Passwörter für Benutzer;
• Ein System, das einzelne Dokumente oder das gesamte eTMF (z.B. zum Zeitpunkt der Archivierung) sperrt/schützt, um Änderungen an Dokumenten zu verhindern;
• Regelmäßiges Backup;
• Periodisches Abrufen von Daten oder Durchführen von Tests, um die kontinuierliche Verfügbarkeit und Integrität der Daten zu bestätigen;
• Audit Trail zur Identifizierung von Datum/ Uhrzeit/ Benutzerdetails für die Erstellung und/oder das Durchführen von Eintragungen und Änderungen an einem Dokument;
• Rollen-basierte Berechtigungen für Aktivitäten, wie z.B. eingeschränkter Zugriff auf Dateien/Dokumente (z.B. auf Randomisierungscodes und Daten für notwendige Entblindungen);
• Überprüfung der Eignung des Systems für Archivierungszwecke;
• Die oben genannten Grundsätze gelten auch für alle elektronischen Systeme, die als Teil des TMF definiert sind (z.B. SOP-Managementsystem, zentrales E-Mail-Repository).

Die eTMF-Systeme sollten zudem validiert sein, um nachzuweisen, dass die Funktionalität zweckmäßig ist, und es sollten formale Verfahren zur Verwaltung dieses Prozesses vorhanden sein. Alle Mitarbeiter, die an der Durchführung der klinischen Prüfung und der Nutzung des eSystems beteiligt sind, sollten eine angemessene Schulung erhalten.

Metadaten (z.B. Audit Trails) sollten so archiviert werden, dass sie als lesbare Datensätze abgerufen werden können. Jede Migration von Daten und Dokumenten sollte überprüft werden, um die langfristige Lesbarkeit zu gewährleisten und die Integrität zu wahren. PDF-Dateien, die aus dynamischen Daten-Dateien in anderen Systemen (z.B. IMP-Versand- und Monitoringberichte) erzeugt wurden, können in das primäre TMF-System hochgeladen werden. Wenn dies stattfindet, sollte die ursprüngliche dynamische Datei im Originalsystem (z.B. IRT, CTMS) gespeichert werden.

Prüfer (Investigator) eTMF

Wenn ein Prüfer/Institutions-eTMF verwendet wird, sollten folgende Anforderungen berücksichtigt werden:

• Ein vollständiges Prüfer-TMF sollte vor, während und nach der klinischen Prüfung verfügbar und unter der Kontrolle des Prüfers bzw. der Institution unabhängig vom Sponsor zugänglich sein.
• Die Dokumentation im Prüfer-TMF enthält einige Quelldokumente mit personenbezogenen Daten, die eine direkte Identifizierung der betroffenen Personen ermöglichen (d.h. direkte Identifikatoren der Studienteilnehmer).
• Das Hochladen von vom Prüfer/von der Institution generierten wesentlichen Dokumenten auf ein vom Sponsor/CRO gepflegtes eTMF-System birgt das Risiko, dass der Prüfer keine Kontrolle und keinen kontinuierlichen Zugriff auf seine Dokumente hat. Wenn ein eTMF für solche Dokumente verwendet werden soll, sollten die vertraglichen Vereinbarungen für das System und das Hosting der Daten den Prüfer/die Institution als Eigentümer bzw. Verantwortlichen für diese Dokumente identifizieren.
• Der Prüfer/die Institution ist für die Eignung des Prüfer-TMFs verantwortlich. Unabhängig davon, welche Vereinbarungen für ein eTMF getroffen werden, sollten diese sicherstellen, dass diese Verantwortung erfüllt werden kann, und dass der Prüfer/die Institution einen kontinuierlichen Zugang zu den Dokumenten sowie deren Kontrolle behält. Wenn das eTMF eines Drittanbieters verwendet wird, sollte sichergestellt sein, dass der Prüfer/die Institution dieser Verantwortung nachkommen kann.
• Viele Dokumente innerhalb des Prüfer-TMF sind solche, die vom Sponsor zur Verfügung gestellt werden (z.B. Protokoll, IB, Verfahrenshandbücher, etc.). Der Zugriff auf diese Dokumente in einem Teil des Sponsor-eTMF könnte durch den Zugriff auf ein Webportal oder durch den Sponsor erfolgen, der diese direkt in den Prüfer-/Institution-eTMF hochlädt. In dieser Situation sollten Verfahren und Kontrollen eingeführt werden, die jederzeit nachweisen, wann Versionen von Dokumenten zur Verfügung gestellt wurden und wann auf diese Dokumente zugegriffen (z.B. über einen Audit Trail) und vom Prüfer/der Institution umgesetzt wurde.
• Alle Vereinbarungen sollten Bestimmungen für den Fall enthalten, dass eine der oben genannten Parteien ihre Geschäftstätigkeit einstellt und darüber, wie die Integrität und Zugänglichkeit des gesamten Prüfer-TMFs während des erforderlichen Archivierungszeitraums aufrechterhalten wird.
• Der Fernzugriff vom Sponsor oder CRO-Personal auf das Prüfer-TMF sollte nur dann möglich sein, wenn personenbezogene Daten, die eine direkte Identifizierung der betroffenen Personen ermöglichen (d.h. direkte Identifikatoren der Studienteilnehmer), nicht vorhanden sind oder pseudonymisiert wurden.

Qualität des TMF

In der CTR steht, dass das klinische TMF jederzeit die wesentlichen Dokumente enthalten muss. Der Sponsor und/oder Prüfer/die Institution sollten risikobasierte Qualitätsprüfungen (Quality Checks = QCs) oder Review-Prozesse durchführen, um sicherzustellen, dass das TMF auf dem neuesten Stand gehalten wird, und dass alle wesentlichen Dokumente ordnungsgemäß im TMF abgelegt sind. Zu den Bereichen, die bei den QCs und Reviews zu berücksichtigen sind, gehören:

• Alle wesentlichen Dokumente des TMFs, und dass diese an den vorgesehenen Stellen abgelegt und korrekt gekennzeichnet sind;
• Dokumente, die dem TMF später hinzugefügt wurden;
• Dokumente, auf die nur gemäß den zugewiesenen Rollen und Berechtigungen zugegriffen werden kann;
• Audit Trail Review (für eTMF);
• Geeignete risikobasierte Qualitätssicherung auf Dokumentenebene für zertifizierte Kopien;
• Routinemäßige QS-Maßnahmen, z.B. System-Audits von TMF-Managementprozessen (Sponsor);
• Sicherstellen, dass das TMF jederzeit abrufbar und für die zuständige Behörde direkt zugänglich ist, z.B. für Inspektionszwecke (Sponsor).

Weitere Informationen finden Sie online auf der EMA Website der GCP Inspectors Working Group.