EMA veröffentlicht finale Version des Q&A Papiers zur Erzeugung von "kaltem" WFI

Nach der Änderung im Europäischen Arzneibuch ist es seit dem 1. April 2017 möglich, Wasser für Injektionszwecke (WFI) mit anderen Mitteln als der Destillation zu erzeugen. Als ergänzende Leitlinie hatte die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) in 2016 ein Question&Answer-Dokument im Entwurf herausgegeben, welches nun in der finalen Version veröffentlicht wurde.

Die ursprüngliche Teilung des Q&A-Dokuments in zwei Teile ist erhalten geblieben. Im ersten Teil werden Fragen hinsichtlich der Erzeugung von WFI mit Membrantechniken beantwortet, im zweiten Teil geht es um Biofilme, deren Hintergründe und Ansätze zu deren Vermeidung.

Teil 1, der für die Auslegung von Anlagen und deren Betrieb wesentlich ist, ist nun klarer und um einige Unstimmigkeiten, v.a. beim Thema Sanitisierung, bereinigt worden. Auch die sieben Fragen in Teil 1 sind dieselben geblieben, lediglich die Antworten wurden zum Teil überarbeitet:

1. Gemäß dem Arzneibuch muss die zuständige Behörde vor Nutzung von kalt erzeugtem WFI informiert werden. Wer ist die zuständige Behörde?
Bei Herstellen in der EU ist das ganz klar die für die GMP-Überwachung zuständige Behörde. Findet die Herstellung in einem Drittland statt, ist es die GMP-Behörde im Land des Importeurs.

2. Welches sind die größten Bedenken beim Einsatz der Umkehrosmose (UO) zur WFI Erzeugung?
Die größten Bedenken hat man hinsichtlich der mikrobiologischen Qualität des erzeugten Wassers, also hinsichtlich Keim- und Endotoxinbelastung und deren Messung. Umkehrosmose-Anlagen werden üblicherweise bei Raumtemperatur betrieben, was für eine Bildung von Biofilm ideal ist. Neu ist hier der Zusatz, dass belegt werden muss, dass der Aufreinigungsprozess (UO gekoppelt mit weiteren Systemen wird hier als Beispiel genannt) gleich oder besser ist, als die Destillation.

3. Welches sind die wichtigsten Elemente beim Design des (Wasser-)Systems?
Dies ist der größte und wesentliche Teil des Q&A Papiers. Die Erläuterungen der EMA umfassen: die Kontroll-Strategie, die Konstruktionsmaterialien, die Vorbehandlung des Wassers, die UO-Membranen, weitere Techniken zur Ergänzung der UO, die TOC-Messung, die Leitfähigkeitsmessung und die Sanitisierung des Systems.

Im Rahmen der Kontroll-Strategie sollen Maßnahmen definiert sein, die das Potential einer Biofilmbildung bewerten wie auch Maßnahmen, die die Biofilmbildung minimieren. Bei den eingensetzen Materialien ist zu beachten, dass Verteil- und Lagersystem thermische und/oder chemische Sanitisierung in der Routine erlauben. Bei der Vorbehandlung ist zu beachten, dass Mikroorganismen, die mit dem Rohwasser in die UO-Anlage gelangen, auf der großen Oberfläche der Membran günstige Wachstumsbedingungen vorfinden. So sollten organische Verunreinigungen (die als Nahrung für Mikroorganismen dienen können) entfernt werden. Zu Bedenken ist ebenfalls, dass vorhandenes Chlor oder andere oxidierende Substanzen die Membran des UO-Moduls schädigen können. Ein elektrochemisches Monitoring dieser Substanzen vor der UO-Membran wird daher empfohlen. Die UO-Membranen an sich sollen für thermische und chemische Sanitisierung geeignet sein. Die Integrität der Membranen soll routinemäßig überprüft werden. Als weitere Methoden, die mit der Umkehrosmose zu koppeln sind, werden die doppelte Umkehrosmose, die Nano-, Mikro- oder Ultrafiltration oder die Elektrodeionisation (EDI) genannt. Um eine Online Total Organic Carbon (TOC) sowie Leitfähigkeitsmessung wird man auch nicht herum kommen. Für die Anzahl und die Orte der Messstellen fordert das Dokument einen Risikobasierten Ansatz, z.B. im Ausgangswasser, nach der Vorbehandlung, nach der UO-Membran, vor Zuführung in den Lagertank und natürlich wie standardmäßig meist verbaut, im Rücklauf zum Lagertank. Das System soll einen Verwurf von nicht konformen Wasser oder dessen Rückführung in die Aufbereitung erlauben, wobei beide Fälle vom Qualitätssystem erfasst und dort gemonitort werden sollen.

4. Wie sollte die Qualifizierung eines solchen Systems aussehen?
Im Rahmen der Qualifizierung soll u.a. die maximale Einsatzzeit der Membranen festgelegt werden. Eine zerstörerische Untersuchung der Membranen kann zum Beleg der Biofilmfreiheit sinnvoll sein.

5. Wo sollte während der Qualifizierung und der Routine die Beprobung durchgeführt werden?
Als Probenahmestellen werden die zu erwartenden Stellen genannt: Ausgangswasser, in der Vorbehandlung, vor und nach der UO-Membran, nach dem finalen Reinigungsschritt, im Lagertank, bei allen Verbrauchern und im Rücklauf des Loops. Im Teil der Routinebeprobung werden im Dokument die tägliche Beprobung der Verbraucher (die am jeweiligen Tag Wasser bezogen haben), der Rücklauf, aber auch die Beprobung vor und nach der UO-Membran genannt.

6. Welche Prüfungen (Analysen) sollten in der Qualifizierung und in der Routine durchgeführt werden?
An dieser Stelle werden, neben den im Arzneibuch Kapitel 0169 aufgeführten Tests, mehrfach mikrobiologische Schnellmethoden erwähnt. Der Einsatz von Schnellmethoden sollte Teil der übergeordneten Kontroll-Strategie des Systems sein.

7. Was wird im Rahmen der vorbeugenden Wartung eines solchen (Umkehrosmose-)Systems erwartet?
In der Wartung werden Wechsel der Filter, Dichtungen, und UO-Membranen nach vorab festgelegten Intervallen erwartet, sowie natürlich deren Wechsel bei Beschädigung. Ausführliche (visuelle?) Überprüfungen nach einem möglichen Biofilmbewuchs sollen ebenfalls Bestandteil der Wartung sein. Aber auch die Leistungsfähigkeit bzw. das Trennverhalten der UO-Membranen sollen in der Wartung routinemäßig bewertet werden.

Ganz klar stehen bei der EMA, wie die obigen Ausführungen zeigen, die Membranen der Umkehrosmose-Anlagen im Fokus sowie deren Auswirkung auf die mikrobiologische Qualität des Wassers bzw. WFIs.

Auf der EMA-Website finden Sie das finale Q&A Dokument zur Erzeugung von WFI mittels anderer Methoden als der Destillation.