EMA veröffentlicht finales Q&A Dokument zur Nutzung von PDE- (HBEL-) Werten

Im April 2018 hat die EMA ohne größere Ankündigung die finale Version des Frage & Antwort Dokuments zum Einsatz von Health Based Exposure Limits (HBELs) veröffentlicht. Die Entwurfsversion war 2016 nötig geworden, weil die EMA mit ihrer Guideline zur Festlegung dieser Werte (auch PDE-Werte) größere Verunsicherung in der pharmazeutischen Industrie verursacht hatte. Die Permitted Daily Exposure (PDE-) Werte waren von der EMA mittels einer neuen Guideline definiert worden, um die Entscheidung über einen dedizierten oder multipurpose Einsatz von Anlagen rechnerisch entscheiden zu können, wobei die neuen gesundheitsbasierten Werte auch in die Grenzwerte der Reinigungsvalidierung einfließen. Kurz gesagt, über die PDE-Werte kann angegeben werden, wieviel Kreuzkontamination aus gesundheitlicher Sicht toleriert werden kann. Für die Ermittlung und Nutzung dieser Werte musste die EMA ein Q&A Papier nachlegen, das nun final erschienen ist.

Im aktuell vorliegenden Papier wird nun meist von HBELs gesprochen, die Verwendung des Begriffs PDE erfolgt stark eingeschränkt. HBEL ist dabei wohl als allgemeingültige Bezeichnung zu verstehen, PDEs als Teilmenge davon. Die in ISPE Risk-MaPP als ADE (Acceptable Daily Exposures) bezeichneten Grenzwerte wären auch ein Typ von HBEL. De facto sind im Kontext der Errechnung von Reinigungsgrenzwerten die Begriffe PDE, ADE und HBEL synonym.

Die Unterschiede zwischen der Draft- und endgültigen Fassung des Q&A Papiers in Kürze:
Die Anzahl der gelisteten Fragen ist von 14 auf 13 reduziert worden, auch die Reihenfolge und zum Teil der Inhalt der Fragen ist geändert.
Grundsätzlich gleich geblieben ist die Aussage, dass Health Based Exposure Limits (HBELs) für alle Produkte benötigt werden (Frage 1). Zusätzlich ist deren wiederholte Überprüfung im Verlauf des Produkt Life Cycles gefordert.

Die Frage, was eine hoch gefährliche (highly hazardous) Substanz ausmacht (Frage 2) findet sich so nicht mehr im Dokument. Stattdessen wird (in Frage 2) gesagt, dass sich jeder Stoff irgendwo auf einem Kontinuum (oder Band) von niedrigem zu sehr hohen Gefahrenpotenzial befindet, was bedeutet, dass die Einteilung der Stoffe in die Klassen "highly hazardous" und "non-highly hazardous" nicht als sinnvoll erachtet wird.
Neu ist die Frage, wie ein Hersteller mit den HBELs umgehen soll (Frage 3). Auch hier wird auf Risiko Management Prozesse verwiesen. Sollten diese ergeben, dass die festgelegten Kontroll-Maßnahmen keinen ausreichenden Schutz vor Kontamination erreichen, soll über die Dedizierung der Herstellung nachgedacht werden.

Neu ist ebenfalls die Frage, wer die HBEL-Werte entwickeln bzw. definieren soll (Frage 4). Die kann laut dem aktuellen Papier eine Person sein, die über angemessene toxikologische/pharmakologische Expertise verfügt, die mit Arzneimitteln vertraut ist und die Erfahrung in der Festlegung von Expositionsgrenzwerten (explizit sind hier neben Arbeitsplatzgrenzwerten auch PDE Werte genannt) hat. Dies verwirrt etwas, da sich PDE-Werte ja als Teilmenge der HBELs verstehen.

Eine weitere neue Frage ist Frage 5: welche Verantwortung haben Auftraggeber gegenüber einem Lohnhersteller? Ganz klar wird hier der Auftraggeber in die Pflicht genommen, der dem Lohnhersteller entweder ein vollständiges HBEL-Assessment zur Verfügung stellen soll, oder aber die Daten, damit der Lohnhersteller selbst ein HBEL Dokument erstellen (lassen) kann.

Gleich geblieben ist Frage 6: wie können Grenzwerte für die Reinigung etabliert werden? Während im Entwurf noch die traditionellen Berechnungen anhand des 1/1000 Dosis oder 10 ppm Kriteriums für ‚non-highly hazardous' als eine Möglichkeit genannt sind, enthält das neue Dokument einen anderen Passus. Für bestehende Produkte sollen bestehende Grenzwerte in der Reinigung beibehalten und als Alert-Werte betrachtet werden, vorausgesetzt sie sind deutlich höher als die zugehörigen HBEL-Werte. Es bleibt also inhaltlich bei: weniger strenge HBEL-Werte sollen nicht zu einer weniger gut durchgeführten Reinigung führen.

Interessant ist ebenfalls Frage 8, die auch neu ist und sich mit dem Kriterium "optisch sauber" befasst. Dies als Erfolgskriterium in der Reinigung zu verwenden ist unter zahlreichen Vorbedingungen möglich. So müssen oberflächenspezifische Grenzwert-/Schwellen-Studien vorliegen, alle relevanten Oberflächen müssen eingesehen werden können (auch durch Demontage wenn nötig), Licht und Abstand müssen definiert sein und die Prüfer benötigen ein spezifisches Training, etc.

Frage 9 ist die ehemalige Frage 13. Eine Abtrennung einer Produktklasse in einen dedizierten Bereich, ohne sich um weitere Maßnahmen zur Verhinderung einer Kreuzkontamination unter den Produkten innerhalb dieser Klasse zu kümmern, ist nach wie vor nicht zulässig

Frage 10 ist die ehemalige Frage 5: ein LD50 Wert ist nach wie vor nicht geeignet, um davon einen HBEL abzuleiten.

Frage 11 ist die ehemalige Frage 7 (Antiparasitenmittel); Frage 12 ist die frühere Frage 8 (Veterinärmedizin); Frage 13 zielt auf Entwicklungsprodukte. Allerdings wird nicht mehr adressiert, ob HBELs für diese erforderlich sind: mit der Antwort auf Frage 1 ist klar, dass solche auch für Entwicklungsprodukte gefordert sind. Es wird vielmehr darauf hingewiesen, dass HBELs einer regelmäßigen Überprüfung unterzogen werden sollten, wenn die zugehörige Datenlage sich im Life Cycle des Produktes verändert, was ja vor allem für Produkte in der Entwicklung zu trifft.

Genaueres finden Sie auch im neuen Q&A-Papier zum Einsatz der HBEL- bzw. PDE-Werte der EMA.