EMA veröffentlicht neue Fragen und Antworten zum Annex 1

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) gibt auf Ihrer Webseite in unregelmäßigen Abständen Antworten auf häufig gestellte Fragen zur guten Herstellungspraxis (GMP) und zur guten Vertriebspraxis (GDP), wie sie von der Arbeitsgruppe der GMP/GDP-Inspektoren diskutiert und übereinstimmend formuliert wurden. Die veröffentlichten Fragen und Antworten können mit Aktualisierungen der relevanten Leitfäden auch wieder obsolet und dann entfernt werden.

Aktuell wurde der Katalog der Fragen zum Annex 1 um vier neue Fragen ergänzt:

1. Was ist der maximal akzeptable Keimbelastungsgrad (Bioburden)?

Antwort EMA:

Update Januar 2019: Diese Frage und Antwort wurde durch die Leitlinie "The Sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container"  ersetzt. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte dieser Leitlinie. Die Spezifikationsgrenzen für die Keimbelastung sollten NMT 10 KBE/100 ml betragen, in Übereinstimmung mit der Leitlinie "Sterilisation-medicinal-product and active-substance ref EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015)).

Note for guidance on manufacture of the finished dosage form - First version and Note for guidance: Manufacture of the finished dosage form.

Wenn ein Vorfilter installiert ist, ist, sofern nicht anders begründet, ein Bioburden-Grenzwert von 10 KBE/100 ml vor der ersten Filtration im Prinzip erreichbar und wird aus GMP-Sicht dringend empfohlen. Höhere Grenzwerte für die Keimbelastung sollten nicht durch die hohe Kapazität von zwei aufeinanderfolgenden Bakterienrückhaltefiltern gerechtfertigt werden.

Wenn jedoch eine entsprechende Begründung vorgelegt wird (Prozesse mit Fermentation oder anderen biologischen oder pflanzlichen Komponenten, Verwendung von gereinigtem Wasser für ophthalmische Zubereitungen usw.), kann ein Bioburden-Grenzwert von mehr als 10 KBE/100 ml vor der Vorfiltration akzeptabel sein. In solchen Fällen sollte nachgewiesen werden, dass der erste Filter in der Lage ist, vor der letzten Filtration eine Keimbelastung von NMT 10 KBE/100 ml zu erreichen, in Übereinstimmung mit den Hinweisen zur Herstellung der fertigen Darreichungsform (CPMP/QWP/486/95 und EMEA/CVMP/126/95).

2. Sind Schnellmethoden für den Nachweis von Mikroorganismen der Klassen A und B geeignet?

Antwort EMA:

Schnellmethoden sind eines der alternativen Überwachungssysteme, die den Nachweis von Mikroorganismen beschleunigen können, sofern die Anforderungen von Annex 1 Nummern 9.28, 9.30 und 9.31 erfüllt sind.

3. Gilt ein Isolator als "geschlossener Isolator", wenn der halbkontinuierliche Materialein- und/oder -austritt während des Betriebs über reproduzierbare Biokontaminationsstufen (aktive VPHP-Materialschleuse) geleitet wird?

Antwort EMA:

In Annex 1 werden zwei Arten von Isolatoren unterschieden:
 
- Geschlossene Isolatorsysteme schließen eine externe Kontamination des Isolatorinneren aus, indem der Materialtransfer über eine aseptische Verbindung zu Hilfsgeräten und nicht über Öffnungen zur Umgebung erfolgt. Geschlossene Systeme bleiben während des gesamten Betriebs versiegelt;
- Offene Isolatorsysteme sind so konzipiert, dass sie während des Betriebs durch eine oder mehrere Öffnungen einen kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen Eintritt und/oder Austritt von Materialien ermöglichen. Die Öffnungen sind so konstruiert (z. B. mit kontinuierlichem Überdruck), dass das Eindringen von externen Verunreinigungen in den Isolator ausgeschlossen ist.
Ein Isolator, der für eine Schnittstelle mit einer Materialtransferschleuse ausgelegt ist, die eine reproduzierbare Biodekontamination (aktive Dekontamination mit Dampfphasen-Wasserstoffperoxid (VPHP)) durchführt, kann als geschlossener Isolator gemäß der Glossardefinition in Annex 1 betrachtet werden, vorausgesetzt, dass die Schnittstelle nachweislich eine wirksame Barriere gegenüber der Umgebung darstellt, die auf dokumentierten Nachweisen aus Qualifizierungs-/Validierungsstudien und Überwachungsdaten beruht.
 
Ein Beispiel. Dies könnte möglich sein, solange die VPHP-Zyklen validiert sind und die Umgebung der Füllkammer durch die versiegelte Tür (als Barriere) geschützt ist, während die Integrität der Schleuse während des Beladens und des anschließenden Dekontaminationszyklus vor dem erneuten Öffnen der Barriere unterbrochen wird. Die Anforderungen von Anhang 1 Punkte 4.10, 4.11 und 4.12 sollten berücksichtigt werden.
 
Es muss darauf hingewiesen werden, dass diese Elemente mit der jeweiligen Aufsichtsbehörde besprochen werden sollten.

4. Was sind die Anforderungen an die Bioburden-Probenahme zur Unterstützung der parametrischen Freigabe?

Antwort EMA:

In Annex 1 Punkt 10.4 heißt es, dass für Produkte, die für die parametrische Freigabe zugelassen sind, ein unterstützendes Programm zur Überwachung der Bioburden vor der Sterilisation des abgefüllten Produkts vor Beginn des Sterilisationszyklus entwickelt werden sollte, und die Bioburdenuntersuchung sollte für jede Charge (Untercharge) durchgeführt werden. Die Probenahmeorte der abgefüllten Einheiten vor der Sterilisation sollten auf einem Worst-Case-Szenario basieren und für die Charge repräsentativ sein. Alle bei der Bioburdenprüfung gefundenen Organismen sollten identifiziert und ihre Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens bestimmt werden. Gegebenenfalls sollte der Endotoxin-/Pyrogengehalt überwacht werden.

Anhang 17 Punkt 4.9 besagt, dass ein Programm zur Überwachung der Bioburden vor der Sterilisation für das Produkt und die Komponenten entwickelt werden sollte, um die parametrische Freigabe zu unterstützen. Die Bioburdenkontrolle sollte für jede Charge durchgeführt werden. Die Probenahmeorte der befüllten Einheiten vor der Sterilisation sollten auf einem Worst-Case-Szenario basieren und für die Charge repräsentativ sein. Alle Organismen, die bei der Bioburden-Prüfung gefunden werden, sollten identifiziert werden, um zu bestätigen, dass sie keine Sporen bilden, die möglicherweise resistenter gegenüber dem Sterilisationsprozess sind.

Das Unternehmen sollte die Bioburden der zu sterilisierenden Charge oder Teilcharge berücksichtigen.

Die Zeit zwischen Probenahme, Sterilisation und Prüfung sollte besonders berücksichtigt werden.

Jede Alternative zu diesem Ansatz sollte gründlich begründet werden und Folgendes berücksichtigen:

• Die beteiligten Materialien, einschließlich der Verpackungsmaterialien;
• Homogenität der Keimbelastung innerhalb der verschiedenen Teilchargen;
• Vorhandensein der Organismen;
• Zeit zwischen Probenahme und Sterilisation.

Die Fragen und Antworten wurden nach bestem Wissen und Gewissen von der Redaktion übersetzt. Die englische Orginalversion finden Sie auf der Webseite der EMA unter "Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers".

P.S. Haben Sie auch noch Fragen zum Annex 1 - diskutieren Sie diese mit Kollegen und Behördenvertretern beim GMP PharmaCongress am 19./20. März 2024 in Wiesbaden im Konferenztrack zur aseptischen Herstellung.