EMA veröffentlicht neue Leitlinie zu "Chemistry of Active Substances"

In einem Arzneimittel-Zulassungsantrag sind umfangreiche Angaben über Herkunft und Qualität des pharmazeutischen Wirkstoffs zu machen. Welche Informationen hier erforderlich sind, wurde bislang durch zwei Leitlinien geregelt: der Guideline "Chemistry of Active Substances" (3AQ5a) von 1987 und der "Guideline on the Chemistry of New Active Substances" aus dem Jahr 2004. Da beide Leitlinien die Inhalte der mittlerweile erschienenen ICH-Guidelines Q8-Q11 nicht berücksichtigen und somit nicht mehr dem Stand der Wissenschaft und regulatorischen Praxis entsprechen, erarbeitete die Quality Working Party (QWP) der EMA ein aktualisiertes Dokument mit dem Titel "Guideline on the chemistry of active substances" (EMA/454576/2016), das am 21. November 2016 veröffentlicht wurde.

Die neue Guideline beschreibt die in einem Zulassungsdossier erforderlichen Angaben hinsichtlich neuartiger oder bereits existierender pharmazeutischer Wirkstoffe. Im Kontext dieser Guideline sind "bereits existierende" Wirkstoffe solche, die schon in einem in der EU zugelassenen Produkt verwendet werden.

Im Einzelnen sind die Informationen und Daten zu den Wirkstoffen in folgenden Kapiteln des CTD unterzubringen:

3.2.S.1: Nomenklatur, Informationen zur molekularen Struktur, pharmakologisch relevante physikalisch-chemische Eigenschaften.

3.2.S.2: Angaben zum (zu den) Hersteller(n), Kontraktor(en), Prüfeinrichtungen etc.; Beschreibung des Herstellungsprozesses (graphisch-schematisch mit Fließdiagrammen sowie narrativ); gegebenenfalls detaillierte Informationen zu alternativen Herstellverfahren, zur Wiedergewinnung von Lösungsmitteln und zum routinemäßigem Reprozessieren. Angaben zu Umarbeitungsprozessen (Re-working) sollen nicht im Zulassungsdossier erscheinen.

3.2.S.2.3: Angaben zur Kontrolle des bei der Herstellung verwendeten Materials und zu dessen Spezifikationen (inkl. Identitätstest). Dieser Abschnitt fällt in der neuen Leitlinie gegenüber der Vorgänger-Guideline ausführlicher aus und berücksichtigt die Anforderungen der ICH-Leitlinie Q11. Die Guideline enthält Anforderungen zu folgenden Materialien: Material aus biologischen Quellen, die zur chemischen Synthese verwendeten Starting Materials, Material pflanzlichen Ursprungs, Hilfsmittel wie Lösungsmittel (inkl. Wasser), Reagentien, Katalysatoren etc.

3.2.S.2.4: Angaben zu kritischen Prozessschritten (die Leitlinie enthält Beispiele für solche kritischen Schritte) sowie zur Qualität und Kontrolle von innerhalb der Syntheseschritte isolierten Zwischenstufen. Alle Angaben sind mit entsprechenden Begründungen zu versehen.

3.2.S.2.5: Angaben zur Prozessvalidierung

3.2.S.2.6: Angaben zur Entwicklung des Herstellprozesses. Hier sind alle Änderungen zu beschreiben, die während der verschiedenen Phasen (prä-klinisch, klinisch, scale-up, Pilot- und evt. Produktionsphase) am Prozess für neue Wirkstoffe vorgenommen wurden. Für bereits existierende Wirkstoffe, die im Produktionsmaßstab erhältlich sind, sind keine Angaben zur Prozessentwicklung erforderlich.

3.2.S.3: Angaben zur Charakterisierung. Ausführliche Informationen zur Strukturaufklärung des Wirkstoffs, seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften und seines Verunreinigungsprofils sind zur Verfügung zu stellen. Das mutagene Potenzial von Abbauprodukten ist zu berücksichtigen. Die analytischen Methoden müssen beschrieben und ihre Eignung begründet werden.

3.2.S.4: Angaben zur Kontrolle des Wirkstoffs. Die verwendeten analytischen Verfahren und ihre Validierung sind zu beschreiben. Daten zur analytischen Methodenentwicklung sollten dann bereitgestellt werden, wenn kritische Punkte der Analytik hinsichtlich der Spezifikation des Wirkstoffs zu klären sind. Analytische Daten sind erforderlich von Chargen für prä-klinische und klinische Studien sowie für Pilotchargen, die nicht weniger als 10% der maximalen Produktions-Chargengröße betragen. Die Spezifikation des Wirkstoffs und seine Kontrollstrategie sind auf der Grundlage von Daten aus der prä-klinischen und klinischen Phase sowie, falls vorhanden, aus der Produktionsphase zu begründen.

3.2.S.5: Angaben zu Referenzmaterialien. Falls keine chemischen Referenzsubstanzen (CRS) des Europäischen Arzneibuchs, die als vollständig qualifizierte Referenzstandards gelten, verwendet werden, müssen für selbst etablierte primäre Standards ausführliche Angaben zur analytischen und physikalisch-chemischen Charakterisierung gemacht werden.

3.2.S.6: Angaben zu Behältnis- und Verschluss-Systemen. Hier genügt eine kurze Beschreibung. Ist das Behältnis-/Verschluss-System jedoch für den Wirkstoff qualitätskritisch, ist dessen Eignung nachzuweisen und zu begründen. Ein Verweis auf Stabilitätsdaten kann dabei als unterstützende Information dienen.

3.2.S.7: Angaben zur Stabilität. Hier wird eine genaue Beschreibung der durchgeführten Stabilitätsstudien und des dabei verwendeten Protokolls sowie eine Zusammenfassung der Ergebnisse erwartet. Angaben zu Stress-Studien und Schlussfolgerungen daraus hinsichtlich Lagerbedingungen und Re-Testzeitpunkten oder Verfallsdaten sind ebenfalls zu machen. Dies gilt nicht für im Europäischen Arzneibuch monographierte Substanzen. Wenn zum Zeitpunkt der Einreichung des Zulassungsantrags kein Re-Testzeitraum bzw. Verfallsdatum von Chargen im Produktionsmaßstab verfügbar ist, muss eine Stabilitäts-Verpflichtungserklärung (stability commitment) mit einem post-approval Stabilitätsprotokoll beigefügt werden. Die analytischen Verfahren sind zu beschreiben.

Die Maßgaben der Leitlinie gelten sinngemäß auch für einen Activ Substance Master File (ASMF) oder für ein Certificate of Suitability (CEP). Sie gelten für Wirkstoffe, die die Entwicklung auf "traditionelle" Weise oder nach dem "gehobenen" Entwicklungsansatz ("enhanced" approach) durchlaufen haben. Dabei sind die Bestimmungen der ICH-Leitlinien Q8 - 11 zu beachten.

Die Guideline ist nicht anwendbar auf Wirkstoffe pflanzlichen, biologischen und biotechnologischen Ursprungs sowie auf radioaktiv markierte Produkte und Radiopharmazeutika.

Die "Guideline on the chemistry of active substances" (EMA/454576/2016) tritt 6 Monate nach ihrem Erscheinen in Kraft, d.h. im Mai 2017.