EMA veröffentlicht Q&As zu PDE-Werten - kommt das 1/1000 Dosis Kriterium in der Reinigungsvalidierung wieder ins Spiel?

Mit Veröffentlichung der EMA-Guideline mit dem Titel "Setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" im Jahre 2014 startete in der Pharma- und Wirkstoffindustrie eine Diskussion über die im Dokument erwähnten PDE-Werte (Permitted Daily Exposure), insbesondere im Zusammenhang mit Kreuzkontaminationen und Reinigungsvalidierung. Nun liefert der Entwurf eines Question & Answer (Q&A)-Dokuments von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) einige konkrete Aussagen zur Guideline.

Insgesamt enthält das 5-seitige Dokument 14 Fragen (und Antworten). Die Fragen - und vor allem die Antworten auf die Fragen - sind sehr spannend.

Schon Frage 1 ist äußert interessant: Müssen Firmen gesundheitsbedingte Expositionsgrenzwerten (HBELs - Health Based Exposure Limits) für alle Produkte festlegen?

Die Antwort lautet: Ja, aber es wird auch auf die Fragen 2 und 4 (und ihre jeweiligen Antworten) verwiesen. Frage  2 erläutert, welche Produkte/Wirkstoffe als höchst gefährlich (highly hazardous) zu betrachten sind und klärt was unter höchst gefährlichen Produkten zu verstehen ist. Sie fallen u. a. in 5 Gruppenklassen (eine Klasse sind z.B. Präparate mit hoher pharmakologischer Wirksamkeit, Tagesdosis < 1 mg/ Tag (veterinäre Dosis = 0,02 mg/Kg). Für höchst gefährliche Substanzen war die Antwort ja zu erwarten gewesen. Viel interessanter ist der in der Antwort auf Frage 1 enthaltene Verweis auf Frage 4 samt Antwort: Kann die Berechnung von HBELs nur auf klinische Daten basieren (z.B. 1/1000 der minimalen therapeutischen Dosis)? wurde dort gefragt. Und die Antwort lautet ja, aber nur unter bestimmten Umständen. Gemeint ist damit, u.a. wenn das Produkt ein breites Sicherheitsfenster hat und die pharmakologische Wirkung die entscheidende ist.

Frage 5 mit entsprechender Antwort verhilft auch zu Klarheit bzgl. der Verwendung von LD 50-Werten: Die Verwendung von LD 50-Werten zur Festlegung von gesundheitsbedingten Expositions-Grenzwerten ist nicht erlaubt.

Es sind noch weitere Fragen (und Antworten) im Dokument enthalten - und zwar zu Tierarzneimitteln, behördliche Fragen zur Kompetenz des Toxikologie-Experten, zu Expositionsgrenzwerten und Reinigungsgrenzen sowie zu Prüfpräparaten und pädiatrischen Arzneimitteln und zu Kreuzkontaminationen. Ein weiteren News werden wir darauf eingehen.

Das Dokument ist derzeit noch im Entwurfsstadium und kann bis Ende April 2017 kommentiert werden. Letztendlich entscheidend wird dann die finale Version sein.

Den Entwurf der Questions and answers on implementation of risk based prevention of cross contamination in production and ‘Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’ finden Sie auf der EMA Webseite.

Ganz aktuell wird beim ECA-Kurs Cleaning Validation am 9./10. Februar 2017 in Heidelberg auch der EMA Q&A-Entwurf diskutiert werden.