Empfehlung der FDA für Sponsoren von klinischen Studien mit adaptivem Design

Die FDA hat eine neue Leitlinie zu klinischen Studien mit adaptivem Design für Arzneimittel und Biologika veröffentlicht. Das Dokument bietet Sponsoren eine Hilfestellung bei der angemessenen Verwendung von adaptiven Designs für klinische Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels oder Biologikums zu belegen. Die Leitlinie beschreibt wichtige Grundsätze für die Gestaltung, Durchführung und Berichterstattung der Ergebnisse einer adaptiven klinischen Studie. Darüber hinaus berät sie Sponsoren zur Art der Informationen, die für die Erleichterung der Bewertung durch die FDA einzureichen sind. Nach Angaben der Behörde sind die vorgelegten Konzepte auch für Frühphasen- oder explorative klinische Studien sowie für Studien, die zur Erfüllung von Anforderungen nach der Zulassung durchgeführt werden, nützlich.

Was ist eine klinische Studie mit adaptivem Design?

In der Leitlinie wird ein adaptives Design als das Design einer klinischen Studie definiert, das prospektiv geplante Änderungen an einem oder mehreren Aspekten des Designs auf der Grundlage der gesammelten Daten von Probanden in der Studie erlaubt.

Mögliche Vorteile

Laut der FDA können adaptive Designs eine Vielzahl von Vorteilen bieten. Diese Vorteile ergeben sich aus der grundsätzlichen Eigenschaft von klinischen Prüfungen mit adaptivem Design: Sie erlauben es, die Studie an Informationen anzupassen, die zu Beginn der Studie nicht verfügbar waren. Die spezifische Art der Vorteile hängt vom wissenschaftlichen Kontext und der Art der betrachteten Anpassung ab, mit den folgenden potenziellen Vorteilen:

• Statistische Effizienz (d.h. größere statistische Aussagekraft),
• Ethische Vorteile (z.B. die Möglichkeit, eine Studie vorzeitig abzubrechen, wenn sich herausstellt, dass die Studie wahrscheinlich keine Wirkung zeigen wird),
• Besseres Verständnis der Wirkung von Arzneimitteln,
• Akzeptanz bei den Interessengruppen.

Daten- und Studienintegrität

Die FDA empfiehlt nachdrücklich, den Zugang zu vergleichenden Zwischenergebnissen auf Personen mit einschlägiger Expertise zu beschränken, die unabhängig von dem an der Durchführung oder Verwaltung der Studie beteiligten Personal sind und einen entsprechenden Wissensbedarf haben. Es muss sichergestellt werden, dass Patienten, Prüfer und deren Mitarbeiter sowie Sponsoren keinen Zugang zu vergleichenden Zwischenergebnissen haben. Das Wissen der Prüfer über die Datenakkumulation kann sich negativ auf die Patientenrekrutierung, die Compliance, die Teilnahme oder die Endpunktbeurteilung auswirken und somit die Fähigkeit der Studie, ihr Ziel zuverlässig und zeitnah zu erreichen, beeinträchtigen. Laut der FDA sollte eine klinische Studie mit einem adaptiven Design Folgendes beinhalten

• Einen Datenzugriffsplan, der festlegt, wer auf vertrauliche Daten zugreifen kann, wann dieser Zugriff erfolgt und um welche Arten von Daten und Ergebnisse es sich handelt.
• Sicherheitsvorkehrungen, die sicherstellen, dass die für die Vorbereitung und Berichterstattung der Zwischenanalyseergebnisse verantwortlichen Personen physisch und logistisch von dem mit der Verwaltung und Durchführung der Studie beauftragten Personal getrennt sind.
• Beschränkung des Zugriffs. In Situationen (wie z. B. bei der Dosisauswahl), in denen ein eingeschränkter Zugang für bestimmtes Personal des Sponsors erforderlich sein kann, kann dieser (eingeschränkte) Zugang unter bestimmten Umständen gerechtfertigt sein. Die Risiken für die Integrität der Prüfung lassen sich jedoch am einfachsten dadurch minimieren, dass der Zugang des Sponsors zu vergleichenden Zwischenergebnissen vollständig beschränkt wird.
• Verfahren zur Einhaltung und Überprüfung der Vertraulichkeit sowie Dokumentation der Überwachung und Befolgung der Arbeitsabläufe. Zu den Ansätzen gehören typischerweise die Verwendung von Vertraulichkeitsvereinbarungen für Personen mit Zugang zu den Zwischenergebnissen und die Verwendung logistischer oder physischer Firewalls, die den Zugang des Studienpersonals zu allen Daten verhindern, die Informationen enthalten, die einen Hinweis auf eine Behandlungszuweisung geben könnten.
• Schritte zur Minimierung von Informationen, die für Beobachter Rückschlüsse zulässt. Prüfer und Studienteilnehmer sollten so weit wie möglich vor dem Wissen über adaptive Veränderungen abgeschirmt werden. Wenn beispielsweise die Stichprobengröße nach einer Zwischenanalyse erhöht wird, könnten die Prüfzentren eher darüber informiert werden, dass die ursprünglich angestrebte Einschreibungszahl nicht erreicht wurde, als über die spezifisch angestrebte endgültige Stichprobengröße.

Weitere Informationen finden Sie in der Guidance for Industry der FDA: Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics.