Empfehlungen der FDA bezüglich CGT-Produkten

Humane Zell- and Gentherapieprodukte (CGT) werden im Rahmen der bestehenden Regelung für biologische Produkte hergestellt und kontrolliert. Dabei können sie durch Faktoren wie z. B. begrenzte Kenntnisse der Produktqualitätsattribute, fehlende Erfahrung in der Herstellung, limitierte und variable Ausgangsmaterialien, geringe Produktmengen, komplexe Herstellungsprozesse und geringe Produkthaltbarkeit beeinflusst werden. Diese Aspekte können den Umgang von Herstellungsänderungen schwieriger machen als bei anderen biologischen Produkten.

Diese Komplexität stellt eine große Herausforderung dar. Die FDA hat deshalb im August 2023 einen Guideline-Entwurf veröffentlicht, mit dem sie sowohl Antragstellern einer Zulassung neuer Arzneimittel (INDs) als auch von Biologika (BLAs) Empfehlungen zur Vergleichbarkeit von Produkten und zum Umgang mit Herstellungsänderungen bei CGT-Produkten gibt, die sich in der Entwicklung befinden oder zugelassen sind. 

Zweck und Inhalt des neuen Guideline-Entwurfs

Der Zweck dieses Leitfadens ist es, die aktuellen Überlegungen der FDA zu folgenden Punkten darzulegen:

1) Management und Berichterstattung von Herstellungsänderungen bei CGT-Produkten auf der Grundlage eines Lebenszyklus
2) Vergleichbarkeitsstudien zur Bewertung der Auswirkungen von Herstellungsänderungen auf die Produktqualität

Daher befasst sich der neue Leitfaden inhaltlich mit den folgenden Punkten:

• Änderungen
• Regulatorische Berichterstattung über Herstellungsänderungen
• Vergleichbarkeit in der Bewertung und des Berichtes 
• Besondere Erwägungen für medizinische Produkte aus Gewebe-basierten medizinischen Produkten

Hintergrund

Ein Hersteller von CGT-Produkten kann aus einer Vielzahl von Gründen eine Fertigungsänderung anstreben, z. B. zur Verbesserung der Produktqualität, zur Erweiterung des Produktangebots oder zur Verbesserung der Fertigungseffizienz. Das Risiko, dass sich eine Herstellungsänderung negativ auf die Produktqualität auswirkt, sollte im Rahmen der Qualitätsrisikomanagementprozesse des Herstellers vorausschauend bewertet werden. Die Verbesserung der Produktqualität ist immer wünschenswert und wird gefördert. Wenn die Ergebnisse von Vergleichbarkeitsstudien auf eine verbesserte Produktqualität hindeuten, die einen signifikanten Vorteil bei der Wirksamkeit und/oder Sicherheit nahelegt, kann es sich bei den Produkten vor und nach der Änderung um unterschiedliche Produkte handeln, so dass sie nicht vergleichbar sind.

Eine Risikobewertung sollte für alle Arten von Herstellungsänderungen durchgeführt werden, unabhängig vom Stadium der Produktentwicklung. Wenn eine Risikobewertung darauf hinweist, dass eine Herstellungsänderung die Produktqualität beeinträchtigen könnte, sollten Vergleichbarkeitsstudien durchgeführt werden, um die Auswirkungen der vorgeschlagenen Herstellungsänderung zu bewerten. Es kann dabei schwierig sein, CGT-Produkte mit analytischen Methoden vollständig zu charakterisieren, und in einigen Fällen reichen analytische Studien allein nicht aus, um eine Schlussfolgerung hinsichtlich der Vergleichbarkeit zu ziehen. In solchen Fällen können zusätzliche Daten aus nichtklinischen Studien dazu beitragen, die Vergleichbarkeit zu belegen. Andernfalls können zusätzliche klinische Studien gerechtfertigt sein.

Der Umfang der analytischen Bewertung, der zur angemessenen Beurteilung einer Herstellungsänderung in Vergleichbarkeitsstudien im Allgemeinen mit dem Stadium der klinischen Entwicklung und der Produktentwicklung zunimmt, sollte durch die Kenntnis der kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs), die gesammelte Herstellungserfahrung und ein besseres Verständnis des Wirkmechanismus (MOA) unterstützt werden.

Mit dem Guideline-Entwurf ergänzt die FDA die bereits publizierten FDA-Leitfäden "Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products" vom April 1996 und "Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process" vom Juni 2005. Andere Leitliniendokumente der FDA, die sich mit dem Management von Herstellungsänderungen und dem Risikomanagement für biologische Produkte befassen, gehen im Allgemeinen nicht auf die spezifischen Herausforderungen von CGT-Produkten ein.

Für den Leitfadenentwurf "Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products" ist die Kommentierungsfrist bis zum 13. November 2023 verlängert worden.