Erhebliche fortwährende Qualitätsmängel im Fokus eines FDA Warning Letter - Teil 1

Nach einem ersten Warning Letter vom 4. Februar 2019 erteilte die FDA der amerikanischen Firma Akorn am 13. Juni 2019 den zweiten Warning Letter innerhalb eines halben Jahres. Mit 10 Seiten ist der Warning Letter ungewöhnlich umfangreich. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Kapitel des 21 CFR Part 211. In diesem Fall wurden umfangreiche Mängel festgestellt. in Bezug auf die folgenden Kapitel .

Mehrere Kapitel betreffende Mängel

Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed (21 CFR 211.192).

Hier wurden Untersuchungen zu OOS bei Laborergebnissen und Abweichungen in der Herstellung 

• bewertet als unzureichend und unvollständig,
• beinhalteten keine wissenschaftlich fundierten Schlussfolgerungen und 
• es fehlten umgehende CAPA-Maßnahmen

Your firm failed to exercise appropriate controls over computer or related systems to assure that only authorized personnel institute changes in master production and control records, or other records (21 CFR 211.68(b)). Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all tests necessary to ensure compliance with established specifications and standards (21 CFR 211.194(a)).

Zu diesem Bereich wurden im Rahmen der Inspektion folgende Mängel festgestellt:

• Bei verschiedenen Laborgeräten konnten Daten gelöscht und abgeändert werden
• Bei Stand-alone Instrumenten gab es kein Backup
• Bei einem Partikelzähler wurde festgestellt, dass die Datenbank, die User-Logs und der Audit Trail gelöscht wurden
• Bei Laboraufzeichnungen fehlten Unterschriften
• Mitarbeiter hatten vollen Administrator-Zugang zu Windows-Dateien auf einem FTIR-Computer, welcher ihnen die Löschung, Änderung und das Kopieren von Daten erlaubte

Your firm failed to prepare batch production and control records with complete information relating to the production and control of each batch of drug product produced (21 CFR 211.188).

Zu diesem Punkt wurden folgende Beanstandungen gemacht

• In dem Chargenprotokoll gab es keinen Hinweis auf eine festgestellte Leckage bei der Abfüllung einer Lidocainhydrochlorid-Lösung
• Diese Leckage wurde auch im Rahmen der Untersuchung der niedrigen Ausbeute bei dieser Abfüllung nicht in Betracht gezogen
• Signifikante Eingriffe bei der Abfüllmaschine wurden nicht im Chargenprotokoll erwähnt
• Die Qualitätssicherung bewertete keine Eingriffe, die im Logbuch verzeichnet waren

Your firm failed to follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).

Dieser Punkt wird in Teil 2 der News separat betrachtet.

Zusammenfassung

Zu der Vielzahl von GMP-Mängeln erwartet die FDA in der Beantwortung dieses Warning Letters eine umfassende Aufstellung der zu treffenden Korrekturmaßnahmen. Bis diese Maßnahmen etabliert sind, werden seitens der FDA keine offenen Zulassungsanträge für diesen Betrieb bearbeitet. Die FDA erinnert das Unternehmen eindringlich an seine cGMP-Verantwortung und daran, die im Rahmen von internen Audits gefundenen Mängel zu korrigieren. Aus diesem Grund wird dem Unternehmen auferlegt, seine Audits und Inspektionen im Rahmen seines Qualitätssicherungs-Programms der letzten fünf Jahre zu bewerten. Das Unternehmen soll schriftlich darlegen, dass für im Rahmen solcher Audits festgestellte Mängel Korrekturmaßnahmen durchgeführt wurden. Sind solche Korrekturmaßnahmen nicht erfolgt, soll ein Zeitplan erstellt werden zur kompletten Abarbeitung der gefundenen Mängel. Dieser Zeitplan soll vom CEO (Vorstandsvorsitzenden) des Unternehmens abgezeichnet sein!

Aufgrund des zweiten Warning Letters innerhalb kurzer Zeit kritisierte die FDA das unzureichende "Management Oversight" in der Firma. Es wird dezidiert darauf hingewiesen, dass das Top-Management für die cGMP-Compliance zuständig ist und das Unternehmen unmittelbar und umfassend seine weltweite "Herstellungspolitik" an die Erfüllung der FDA-Anforderungen anpassen soll.

Quelle: Warning Letter an Akorn Inc. vom 13. Juni 2019 und Warning Letter an Akorn Inc. vom 4. Februar 2019